喹啉-2,3-稠合九元环骨架化合物、其制备方法及应用技术

本发明专利技术公开了喹啉

【技术实现步骤摘要】
喹啉
‑
2,3
‑
稠合九元环骨架化合物、其制备方法及应用


[0001]本专利技术属于有机合成
，具体涉及喹啉
‑
2,3
‑
稠合九元环骨架化合物、其制备方法及应用。

技术介绍

[0002]喹啉骨架大量存在于天然产物和生物碱中，在诸多喹啉类衍生物中，2,3
‑
喹啉并氮杂骨架是较为常见且重要的核心骨架。九元中环氮杂骨架在天然产物中也有许多的活性分子。两者在药物化学领域应用较为广泛；例如，Taberbovines A在LPS诱导的RAW264.7巨噬细胞中表现出良好抑制活性(Org.Lett.2019,21,4554)。除此之外，Camptothecin(CPT)生物碱，是一种DNA topoisomerase I(Topo I)抑制剂，其IC
50
值为679nM。CPT对结直肠癌、乳腺癌、肺癌和卵巢癌具有抗肿瘤活性，可以通过改变人类癌细胞中的miRNA表达模式来调节hypoxia
‑
inducible factor
‑
1α(HIF
‑
1α)活性(J.Med.Chem.,1995，38,395；Mol.Cancer Ther.,2014,13,239；J.Natl.Cancer Inst.,2008,100,862)。Melohenine B具有良好的抗肿瘤、抗有丝分裂、和抗菌活性(Org.Lett.,2009,11,4834)。Palhinine A是从石松属植物中分离出来的相关的天然产物，相关活性还在进一步探究中。但其相同类型的，具有独特的多融合桥骨架的生物碱有着令人印象深刻的生物活性，包括抗菌活性、抗HIV
‑
1活性、增强的神经生长因子mRNA表达以及乙酰胆碱酯酶抑制活性(Molecules 2020,25,4211)。
[0003][0004]由上述内容可知，无论是喹啉骨架，还是九元中环氮杂骨架，其均在生物活性方面有着巨大的发展潜力。因而，基于两者的骨架构造，设计合成喹啉并九元环骨架化合物，并构建其合成方法，对于促进新药研发非常重要，而合成的新框架分子也为药物活性筛选提供了更多的选择空间。
[0005]近年来，许多用来快速构建喹啉多环体系的高效策略也被报道了出来。
[0006]2020年，纪顺俊等人实现了一例独特的甲醇促进的级联重排反应，在无催化剂和温和的反应条件下，3
‑
(2
‑
异氰乙基)吲哚与偶氮甲亚胺叶立德在甲醇中反应，以中等到良好的产率得到多环吡咯并[2,3
‑
c]喹啉类化合物(Angew.Chem.Int.Ed.2020,59,21425)。
[0007][0008]2019年，Saeed Balalaie等人将2
‑
炔基喹啉
‑3‑
甲醛通过两步反应制备喹啉并八元环。首先在甲醇中使用2
‑
(苯乙炔基)喹啉
‑3‑
甲醛、2
‑
碘苯甲酸、苄胺和叔丁基异腈进行Ugi
‑
4CR。然后分离沉淀的加合物2
‑
炔基喹啉衍生物，并直接进行钯催化的还原环化。在DMF/水的混合物中，使用甲酸钠在Pd(PPh3)4存在下作为催化剂实现该环化(J.Org.Chem.,2019,84,1074)。
[0009][0010]2018年，刘心元等人通过底物设计，采用光催化扩环策略，直接从现成的喹啉九元环酮，通过罕见的远程自由基杂芳基迁移合成各种具有合成挑战性的多种杂芳基融合内酰胺(Angew.Chem.Int.Ed.2018,57,14225)。
[0011][0012]喹啉并氮杂中环化合物的融合进展，在经过上述许多化学家相当长的调查探索后，取得了较大进展。喹啉并氮杂中环骨架是生物碱的核心设计，但是由于环张力和熵的增加，在合成方法学上充满了挑战性。从上述实例不难发现，大多数方法都是在金属催化下进行的，由于不利的熵效应和跨环张力作用，关于2,3
‑
喹啉并九元环的合成研究鲜有报道。而氢迁移策略是构建复杂多环体系的高效策略，因此我们开发出用于构建喹啉2,3
‑
稠合九元环状骨架的氢迁移反应，这在有机合成化学中是前所未有的，且具有潜在的应用价值。

技术实现思路

[0013]本专利技术构建了一种喹啉
‑
2,3
‑
稠合九元环骨架，其合成方法简单实用，效率高，且反应具有原子步骤经济性和环境友好等优点。
[0014]本专利技术的技术方案如下：
[0015]一种喹啉
‑
2,3
‑
稠合九元环化合物，结构如式Ⅰ所示：
[0016][0017]其中：
[0018]R1选自苄基、对氰基苄基、对三氟甲基苄基、邻醛基苄基、对氯苄基、间甲基苄基、2
‑
氟
‑4‑
氯苄基、对甲氧基苄基、呋喃甲基、噻吩甲基或萘甲基；
[0019]R2在该苯环的任意可行位置，具体选自卤素、苯基、甲基或甲氧基；
[0020]R3在该苯环的任意可行位置，具体选自卤素、三氟甲基或甲氧基。
[0021]上述喹啉
‑
2,3
‑
稠合九元环化合物的制备方法，步骤如下：
[0022]将喹啉衍生的苯胺类化合物与甲醛类化合物混合，加入溶剂和催化剂，控制体系温度，搅拌反应，获得喹啉
‑
2,3
‑
稠合九元环化合物。
[0023]上述制备方法中，所述喹啉衍生的苯胺类化合物选自下述式Ⅱ所述结构：
[0024][0025]其中：
[0026]R2在该苯环的任意可行位置，具体选自卤素、苯基、甲基或甲氧基；
[0027]R3在该苯环的任意可行位置，具体选自卤素、三氟甲基或甲氧基。
[0028]上述制备方法中，所述甲醛类化合物选自下述式Ⅲ所述结构：
[0029]R1‑
CHO
[0030] 式Ⅲ[0031]其中：
[0032]R1选自苄基、对氰基苄基、对三氟甲基苄基、邻醛基苄基、对氯苄基、间甲基苄基、2
‑
氟
‑4‑
氯苄基、对甲氧基苄基、呋喃、噻吩或萘。
[0033]上述制备方法中，喹啉衍生的苯胺类化合物与甲醛类化合物的摩尔比选自1:1～1:4。在一个具体实施方案中，两者的摩尔比为1:3。
[0034]上述制备方法中，所述溶剂选自1,2
‑
二氯乙烷、乙醇、1,4
‑
二氧六环、乙酸乙酯、六氟异丙醇、乙腈、N,N
‑
二甲基甲酰胺中的任意一种。
[0035]上述制备方法中，所述催化剂选自醋酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、甲烷磺酸、三氟甲磺酸、樟脑磺酸、三氟乙酸、三氟甲烷磺酸钪、三氟化硼乙醚中的任意一种。...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种喹啉
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2,3
‑
稠合九元环化合物，其特征在于，结构如下所示：其中：R1选自苄基、对氰基苄基、对三氟甲基苄基、邻醛基苄基、对氯苄基、间甲基苄基、2
‑
氟
‑4‑
氯苄基、对甲氧基苄基、呋喃甲基、噻吩甲基或萘甲基；R2在该苯环的任意可行位置，具体选自卤素、苯基、甲基或甲氧基；R3在该苯环的任意可行位置，具体选自卤素、三氟甲基或甲氧基。2.权利要求1所述喹啉
‑
2,3
‑
稠合九元环化合物的制备方法，其特征在于，步骤如下：将喹啉衍生的苯胺类化合物与甲醛类化合物混合，加入溶剂和催化剂，控制体系温度，搅拌反应，获得喹啉
‑
2,3
‑
稠合九元环化合物。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述喹啉衍生的苯胺类化合物选自如下结构：其中：R2在该苯环的任意可行位置，具体选自卤素、苯基、甲基或甲氧基；R3在该苯环的任意可行位置，具体选自卤素、三氟甲基或甲氧基。4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述甲醛类化合物选自如下结构：R1‑
CHO其...

【专利技术属性】
技术研发人员：安孝德，肖建，邵大营，邱斌，
申请(专利权)人：青岛农业大学，
类型：发明
国别省市：