一种乙撑硫脲衍生物的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种乙撑硫脲衍生物的合成方法，包括步骤：(1)使2

【技术实现步骤摘要】
一种乙撑硫脲衍生物的合成方法


[0001]本专利技术属于药物合成
，具体涉及一种治疗前列腺癌药物的合成方法。

技术介绍

[0002]前列腺癌(PCa)是西方世界男性癌症死亡的第二大主要病因，前列腺癌常由雄激素过量引发，临床上虽可通过外科手术去势和/或雄激素剥夺疗法(ADT)达到这一目的，但会有大约65％的PCa患者会发展为去势抵抗性前列腺癌(CRPC)，治疗方法有限也是临床上面临的主要挑战。
[0003]雄激素受体拮抗剂(ARAntagonist)是治疗前列腺癌的主要化学药物，已被批准临床使用的雄激素受体拮抗剂(ARAntagonist)(如比卡鲁胺、恩杂鲁胺、apalutamide)在临床治疗应用上可以减慢前列腺癌的发展，其作用为直接阻止睾硐或双氢睾酮(DHT)与雄激素受体结合，从而阻断雄激素的生理作用。不过，上述这几个药物直接杀死前列腺癌细胞的能力不显著，细胞生物学实验中，其IC50在10uM以上。
[0004]申请人在先公开的CN108976171A涉及一种乙撑硫脲衍生物——4
‑
(7
‑
(4
‑
氰基
‑3‑
(三氟甲基)苯基)
‑8‑
氧代
‑6‑
硫代
‑
5,7
‑
二氮杂螺[3.4]辛烷
‑5‑
基)
‑2‑
氟
‑
N
‑
羟基苯甲酰胺(代号为ZT108)，其结构式如下：
[0005][0006]化合物ZT108是一个具有AR拮抗和HDAC抑制活性的双靶点抑制剂，它抑制雄激素诱导的VCaP细胞增殖能力强于恩杂鲁胺和SAHA，ZT108能更有效地抑制前列腺癌细胞而非癌HEK293细胞的增殖，这表明ZT108在治疗PCa和CRPC方面具有更好的潜力。
[0007]CN108976171A也公开了ZT108的一种合成方法，以2
‑
氟
‑4‑
氨基苯甲酸1为原料首先与甲醇和氯化亚砜经酯化反应得到2
‑
氟
‑4‑
氨基苯甲酸甲酯2，然后与环丁酮和KCN经Strecker反应得到4
‑
((1
‑
氰基环丁基)氨基)
‑2‑
氟苯甲酸甲酯3，化合物3与3
‑
三氟甲基
‑
4氰基苯胺和硫光气环合制得4
‑7‑
(4
‑
氰基
‑3‑
(三氟甲基)苯基)
‑8‑
氧代
‑6‑
硫代
‑
5,7
‑
二氮杂螺[3.4]辛烷
‑5‑
基)
‑2‑
氟苯甲酸甲酯4，随后中间体4水解，最后在CDI存在下与盐酸羟胺缩合反应得到ZT108。该合成路线如下所示：
[0008][0009]上述合成路线有如下缺点：(1)第三步环合反应收率较低(30.2％)，得到的中间体4需柱层析纯化才能得到纯品。(2)最后一步反应复杂，收率只有30.3％，产物与原料理化性质接近，不能通过重结晶而需要柱层析纯化才能得到终品ZT108。总收率以2
‑
氟
‑4‑
氨基苯甲酸计算为7.9％，因此这条路线合成成本较高，中间体和目标物需要柱层析纯化，因此不适合于工业化生产。

技术实现思路

[0010]本专利技术要解决的技术问题是，克服现有技术的不足，提供一种合成路线简洁，成本低且适合于工业生产的ZT108的合成方法。
[0011]本专利技术的合成方法包括以下步骤：
[0012](1)使2
‑
氟
‑4‑
氨基苯甲酸与环丁酮在氰化物存在下反应，得到氨基氰中间体；
[0013](2)使氨基氰中间体与3
‑
三氟甲基
‑
4氰基苯胺和硫光气反应，得到二氮杂螺辛烷第一中间体；
[0014](3)使该二氮杂螺辛烷第一中间体与O
‑
(四氢吡喃
‑2‑
基)羟胺反应，得到二氮杂螺辛烷第二中间体；
[0015](4)使二氮杂螺辛烷第二中间体在酸性环境水解，得到所述式I化合物。
[0016]本专利技术之的合成方法，路线短，收率高，后处理纯化无柱层析纯化操作，适于工业放大生产。
具体实施方式
[0017]根据本专利技术，提供以下合成路线：
[0018][0019]第一步反应的典型实施方式中，将2
‑
氟
‑4‑
氨基苯甲酸与环丁酮和氰化物混合溶于醋酸，升温至60至100℃，搅拌反应，反应完毕加入水，有机溶剂萃取，有机相加入无水硫酸钠干燥，减压抽除溶剂得到化合物6。所述氰化物为氰化钠、氰化钾或者三甲基氰硅烷。三种反应物的摩尔比优选在1∶1.3
‑
1.8∶1.3
‑
1.8之间。
[0020]化合物6的结构式如下：
[0021][0022]第二步反应中，将化合物6和3
‑
三氟甲基
‑
4氰基苯胺溶于有机溶剂，往此溶液滴入硫光气，升温至50
‑
90℃下反应，三种反应物的摩尔比优选为1∶1.1
‑
1.3∶1.1
‑
1.5。反应完毕冷却至室温后加入盐酸，回流搅拌，冷却至室温后，加入水后搅拌，将析出的固体过滤干燥，所得固体通过重结晶纯化，得化合物5。
[0023]也可由化合物6与3
‑
三氟甲基
‑
4氰基苯基硫代异氰酸酯反应制备化合物5在，将二者中有机溶剂中直接加热即可，反应温度在50
‑
90℃之间。
[0024]本步骤使用的有机溶剂可以为N,N
‑
二甲基乙酰胺、N,N
‑
二甲基甲酰胺、二甲亚砜(DMSO)、乙酸乙酯或其混合溶剂。重结晶溶剂选自乙醚、丙酮、乙酸乙酯、正己烷或它们的混合物。化合物5的结构式如下：
[0025][0026]第三步中，将化合物5与O
‑
(四氢吡喃
‑2‑
基)羟胺(NH2OTHP)混合溶于有机溶剂中，然后加入缩合剂和0
‑
1.5当量有机碱，或先让化合物5与缩合剂反应然后加入NH2OTHP，反应
完毕加水淬灭，萃取，干燥后减压抽除溶剂得到化合物7。本步骤中，有机溶剂为N,N
‑
二甲基乙酰胺、N,N
‑
二甲基甲酰胺或二甲亚砜(DMSO)、乙酸乙酯或其混合溶剂。缩合剂为六氟磷酸苯并三唑
‑1‑
氧基三(二甲氨基)磷(BOP)、1
‑
羟基苯并三氮唑(HOBT)、苯并三氮唑
‑
N,N,N
′
,N
′‑
四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种乙撑硫脲衍生物合成方法，该衍生物具有式I结构，该方法包括以下步骤：(1)使2
‑
氟
‑4‑
氨基苯甲酸与环丁酮在氰化物存在下反应，得到氨基氰中间体；(2)使氨基氰中间体与3
‑
三氟甲基
‑
4氰基苯胺和硫光气反应，或者与3
‑
三氟甲基
‑
4氰基苯基硫代异氰酸酯反应，得到二氮杂螺辛烷第一中间体；(3)使该二氮杂螺辛烷第一中间体与O
‑
(四氢吡喃
‑2‑
基)羟胺反应，得到二氮杂螺辛烷第二中间体；(4)使二氮杂螺辛烷第二中间体在酸性环境水解，得到所述乙撑硫脲衍生物。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述氰化物为氰化钠、氰化钾或者三甲基氰硅烷，优选地，2
‑
氟
‑4‑
氨基苯甲酸、环丁酮与氰化物的摩尔比在1∶1.3
‑
1.8∶1.3
‑
1.8之间。3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，将氨基氰中间体和3
‑
三氟甲基
‑
4氰基苯胺溶于有机溶剂，往此溶液滴入硫光气，三种反应物的摩尔比优选为1∶1.1
‑
1.3∶1.1
‑
1.5，反应温度为50
‑
90℃。4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，将所述氨基氰中间体与3
‑
三氟甲基
‑
4氰基苯基硫代异氰酸酯在有机溶剂中反应制备二氮杂螺辛烷第一中间体，摩尔比为1∶1.0
‑
1.2，反应温度在50
‑
90℃之间。5.如权利要求3或4所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，有机溶剂可以为...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈永恒，徐广宇，林兆冀，
申请(专利权)人：长沙泽达医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：