成纤维细胞生长因子受体激酶的抑制剂制造技术

本文提供了成纤维细胞生长因子受体激酶的杂芳基抑制剂、包含所述化合物的药物组合物以及使用所述化合物治疗疾病的方法。以及使用所述化合物治疗疾病的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】成纤维细胞生长因子受体激酶的抑制剂
相关申请的交叉引用
[0001]本申请要求于2020年6月5日提交的美国专利申请第63/035,243号的权益，其全部内容通过引用并入本文。

技术介绍

[0002]成纤维细胞生长因子受体(FGFR)是受体酪氨酸激酶(RTK)的亚家族，这些激酶结合成纤维细胞生长因子蛋白家族的成员。成纤维细胞生长因子/FGF受体网络的失调在肿瘤中频繁发生。因此，需要靶向异常FGFR激酶活性的疗法用于治疗癌症和其他病症。

技术实现思路

[0003]本文提供了成纤维细胞生长因子受体(FGFR)激酶的抑制剂、包含所述化合物的药物组合物以及使用所述化合物治疗疾病的方法。
[0004]一个实施方案提供了一种具有式(I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：其中，X为C
‑
H或N；Y为C
‑
H或N；Z选自具有以下结构的基团：t为1或2；R1、R2和R3各自独立地选自氢、氟、任选取代的C1
‑
C4烷基或任选取代的杂环基烷基；
R4为任选取代的含氮的9或10原子杂芳基；R选自氢、任选取代的C1
‑
C6烷基、任选取代的C3
‑
C7碳环基、任选取代的C3
‑
C7碳环基烷基、任选取代的C3
‑
C7杂环基、任选取代的C3
‑
C7杂环基烷基、任选取代的C2
‑
C7烯基、
‑
CO2R5、
‑
CONHR5或
–
CON(R5)2；并且R5各自独立地选自任选取代的C1
‑
C6烷基、任选取代的C3
‑
C7碳环基、任选取代的C3
‑
C7碳环基烷基、任选取代的C3
‑
C7杂环基或任选取代的C3
‑
C7杂环基烷基。
[0005]一个实施方案提供了一种包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
[0006]一个实施方案提供了一种治疗有需要的患者中的疾病或病症的方法，其包括向患者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。另一个实施方案提供了上述方法，其中疾病或病症是癌症。援引并入
[0007]本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请都通过引用并入本文，用于本文确定的具体目的。
具体实施方式
[0008]如本文和所附权利要求中使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式“一种(a、an)”和“该(the)”包括复数指示物。因此，例如，提及“一种药剂(an agent)”包括多种这样的药剂，提及“该细胞”包括提及一种或多种细胞(或提及多个细胞)及其本领域技术人员已知的等价物，等等。当范围在本文中用于物理性质(例如分子量)或化学性质(例如化学式)时，意图包括范围和其中的具体实施方案的所有组合和子组合。当提及数字或数值范围时，术语“约”意指所提及的数字或数值范围是在实验可变性内(或在统计实验误差内)的近似值，并且因此在某些情况下，数字或数值范围将在该数字或数值范围的1％与15％之间变化。术语“包含(comprising)”(和相关术语如“包含(comprise、comprises)”或“具有(having)”或“包括(including)”)不旨在排除在其他某些实施方案中，例如，本文所述的任何物质组合物、组合物、方法或过程等的实施方案“由所述特征组成”或“基本上由所述特征组成”。定义
[0009]如在说明书和所附权利要求中所使用的，除非有相反的说明，否则以下术语具有以下指示的含义。
[0010]“氨基”是指
–
NH2基团。
[0011]“氰基”是指
‑
CN基团。
[0012]“硝基”是指
‑
NO2基团。
[0013]“氧杂”是指
‑
O
‑
基团。
[0014]“氧代”是指＝O基团。
[0015]“硫代”是指＝S基团。
[0016]“亚氨基”是指＝N
‑
H基团。
[0017]“肟基”是指＝N
‑
OH基团。
[0018]“肼基”是指＝N
‑
NH2基团。
[0019]“烷基”是指仅由碳和氢原子组成的直链或支链烃链基团，不包含不饱和度，具有1至15个碳原子(例如，C1‑
C
15
烷基)。在某些实施方案中，烷基包含1至13个碳原子(例如，C1‑
C
13
烷基)。在某些实施方案中，烷基包含1至8个碳原子(例如，C1‑
C8烷基)。在其他实施方案中，烷基包含1至5个碳原子(例如，C1‑
C5烷基)。在其他实施方案中，烷基包含1至4个碳原子(例如，C1‑
C4烷基)。在其他实施方案中，烷基包含1至3个碳原子(例如，C1‑
C3烷基)。在其他实施方案中，烷基包含1至2个碳原子(例如，C1‑
C2烷基)。在其他实施方案中，烷基包含1个碳原子(例如，C1烷基)。在其他实施方案中，烷基包含5至15个碳原子(例如，C5‑
C
15
烷基)。在其他实施方案中，烷基包含5至8个碳原子(例如，C5‑
C8烷基)。在其他实施方案中，烷基包含2至5个碳原子(例如，C2‑
C5烷基)。在其他实施方案中，烷基包含3至5个碳原子(例如，C3‑
C5烷基)。在其他实施方案中，烷基选自甲基、乙基、1
‑
丙基(正丙基)、1
‑
甲基乙基(异丙基)、1
‑
丁基(正丁基)、1
‑
甲基丙基(仲丁基)、2
‑
甲基丙基(异丁基)、1,1
‑
二甲基乙基(叔丁基)、1
‑
戊基(正戊基)。烷基通过单键与分子的其余部分连接。除非在说明书中另有具体说明，否则烷基任选地被一个或多个以下取代基取代：卤素、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基硅烷基、
‑
OR
a
、
‑
SR
a
、
‑
OC(O)
‑
R
a
、
‑
N(R
a
)2、
‑
C(O)R
a
、
‑
C(O)OR
a
、
‑
C(O)N(R
a
)2、
‑
N(R
a
)C(O)OR
a
、
‑
OC(O)
‑
N(R
a
)2、
‑
N(R
a
)C(O)R
a
、
‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，具有式(I)的结构：其中，X为C
‑
H或N；Y为C
‑
H或N；Z选自具有以下结构的基团：t为1或2；R1、R2和R3各自独立地选自氢、氟、任选取代的C1
‑
C4烷基或任选取代的杂环基烷基；R4为任选取代的含氮的9或10原子杂芳基；R选自氢、任选取代的C1
‑
C6烷基、任选取代的C3
‑
C7碳环基、任选取代的C3
‑
C7碳环基烷基、任选取代的C3
‑
C7杂环基、任选取代的C3
‑
C7杂环基烷基、任选取代的C2
‑
C7烯基、
‑
CO2R5、
‑
CONHR5或
–
CON(R5)2；并且R5各自独立地选自任选取代的C1
‑
C6烷基、任选取代的C3
‑
C7碳环基、任选取代的C3
‑
C7碳环基烷基、任选取代的C3
‑
C7杂环基或任选取代的C3
‑
C7杂环基烷基。2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为C
‑
H且Y为C
‑
H。3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为C
‑
H且Y为N。4.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为N且Y为C
‑
H。5.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为N且Y为N。6.如权利要求1
‑
5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Z为7.如权利要求1
‑
6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2为
氢。8.如权利要求1
‑
7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为氢或氟。9.如权利要求1
‑
6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2和R3为氢。10.如权利要求1
‑
9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为氢。11.如权利要求1
‑
9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为任选取代的C1
‑
C4烷基。12.如权利要求1
‑
9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为任选取代的C1
‑
C2烷基。13.如权利要求1
‑
9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为任选取代的C1烷基。14.如权利要求11、12或13所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述任选取代的烷基被任选取代的氨基取代。15.如权利要求14所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述任选取代的氨基是二甲基氨基。16.如权利要求1
‑
15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4选自任选取代的含氮的9或10原子杂芳基，其选自任选取代的苯并咪唑、任选取代的1H
‑
吲唑、任选取代的2H
‑
吲唑、任选取代的苯并三唑、任选取代的苯并噁唑、任选取代的咪唑并[4,5
‑
c]吡啶或任选取代的咪唑并[4,5
‑
b]吡啶。17.如权利要求1
‑
15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4选自任选取代的含氮的9或10原子杂芳基，其选自喹啉、喹喔啉、吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶、咪唑并[1,2
‑
a]吡啶、吡唑并[1,5
‑
a]吡啶、咪唑并[1,2
‑
a]嘧啶、咪唑并[1,2
‑
b]哒嗪或吡唑并[1,5
‑
a]吡啶。18.如权利要求1
‑
16中任一项所述的化合物或其药学上可接受...

【专利技术属性】
技术研发人员：史蒂芬，
申请(专利权)人：金耐特生物制药公司，
类型：发明
国别省市：