吡唑啉酮甲酰基肽2受体激动剂制造技术

本发明专利技术涉及式I化合物，其为甲酰基肽2(FPR2)受体激动剂。本发明专利技术亦提供使用所述化合物的组合物及方法，例如用于治疗动脉粥样硬化、心脏衰竭、慢性阻塞性肺病(COPD)及相关疾病。病。病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】吡唑啉酮甲酰基肽2受体激动剂
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请根据35 U.S.C.
§
119(e)要求2020年7月9日提交的美国临时专利申请Nos.63/049,831的优先权，其整体在此并入。


[0003]本专利技术涉及新颖式I的吡唑啉酮化合物，其为甲酰基肽2(FPR2)受体激动剂，且还涉及含其的组合物，及使用其的方法，例如用于治疗动脉粥样硬化、心脏衰竭、慢性阻塞性肺病(COPD)及相关疾病。

技术介绍

[0004]甲酰基肽受体2(FPR2)属于七跨膜域G蛋白偶联受体的小组，所述受体于多个人类组织(包括免疫细胞)中表达且已知于宿主防御及发炎中是重要的。FPR2与FPR1及FPR3共享大量序列同源性(Chen K等人，Journal of Autoimmunity 85,2017,64
‑
77)。共同地，这些受体结合许多结构不同的激动剂，包括充当化学引诱剂及活化吞噬细胞的N
‑
甲酰基及非甲酰基肽。内源肽膜联蛋白(Annexin)A1及其N
‑
端片段为结合人类FPR1及FPR2的配位体的例子。亦已报导脂肪酸诸如类二十烷酸脂氧素A4(属于小促消退介质(SPM)类别)为FPR2的激动剂(Ye RD.等人，Pharmacol.Rev.,2009,61,119
‑
61)。
[0005]已报导内源FPR2促消退配位体(诸如脂氧素A4及膜联蛋白A1)会触发宽范围的细胞质级联，诸如Gi偶联、Car/>2+
固定及β
‑
抑制蛋白再募集。(Cattaneo,F等人，Int J Mol Sci.2013年4月；14(4):7193
‑
7230)。FPR2调节先天及授受性免疫系统二者，包括嗜中性白血球、巨噬细胞、T细胞及B细胞。于嗜中性白血球中，FPR2配位体调节运动、细胞毒性及寿命。于巨噬细胞中，FPR2的激动防止细胞凋亡及增强胞葬作用。(Chandrasekharan JA、Sharma
‑
Walia N,.J.Inflamm.Res.,2015,8,181
‑
92)。通过FPR2激动来启动发炎的消退会造成增强抗纤维变性伤口愈合及使受损组织恢复至体内稳态(Romano M.等人，Eur.J.Pharmacol.,2015,5,49
‑
63)。
[0006]慢性发炎是许多人类疾病发病机理的路径的一部分，且消退路径利用FPR2激动剂的刺激可具有保护及修复作用二者。缺血
‑
再灌注(I/R)损伤是与高发病率及死亡率相关的若干疾病(诸如心肌梗塞及中风)的常见特征。与自缺血
‑
再灌注损伤产生的心肌细胞死亡及病理重塑相关的非生产性伤口愈合导致瘢痕形成、纤维化及心脏功能的逐渐丧失。已提出FPR2调节增强损伤后的心肌伤口愈合及减少不利心肌重塑(Kain V.等人，J.Mol.Cell.Cardiol.,2015,84,24
‑
35)。此外，FPR2促消退激动剂于中枢神经系统中可能是用于治疗各种临床I/R病状，包括脑中风(Gavins FN.,Trends Pharmacol.Sci.,2010,31,266
‑
76)及I/R诱导的脊髓损伤(Liu ZQ.等人，Int.J.Clin.Exp.Med.,2015,8,12826
‑
33)的可用疗法。
[0007]除以新颖促消退激动剂靶向FPR2受体来治疗I/R诱导的损伤的有益作用外，这些配位体的效用亦可适用于其他疾病。于心血管系统中，发现FPR2受体及其促消退激动剂二
者造成动脉粥样硬化斑块稳定及愈合(Petri MH.等人，Cardiovasc.Res.,2015,105,65
‑
74；及Fredman G.等人，Sci.Trans.Med.,2015,7(275)；275ra20)。亦已显示FPR2激动剂于慢性发炎性人类疾病的临床前模型中是有益的，所述疾病包括：感染性疾病、牛皮癣、皮炎、发炎性肠综合征、克罗恩氏病(Crohn
’
s disease)、眼发炎、脓毒病、疼痛、代谢/糖尿病疾病、癌症、COPD、哮喘及过敏性疾病、囊性纤维化、急性肺损伤及纤维化、类风湿性关节炎及其他关节疾病、阿尔茨海默氏病(Alzheimer's disease)、肾纤维化、及器官移植(Romano M.等人，Eur.J.Pharmacol.,2015,5,49
‑
63，Perrett,M.等人，Trends in Pharm.Sci.,2015,36,737
‑
755)。

技术实现思路

[0008]本专利技术提供新颖吡唑啉酮及其类似物，其可用作FPR2激动剂，包括其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0009]本专利技术亦提供用于制备本专利技术化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物的方法及中间体。
[0010]本专利技术亦提供药物组合物，其包含药学上可接受的载剂及本专利技术化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物中的至少一者。
[0011]本专利技术化合物可用于疗法中。
[0012]本专利技术化合物可用于治疗和/或预防与FPR2相关联的多种疾病或病症，诸如发炎性疾病、心脏病、慢性气道疾病、癌症、败血症、过敏症状、HIV逆转录病毒感染、循环障碍、神经发炎、神经病症、疼痛、朊病毒病、淀粉样变性及免疫病症。心脏病选自由以下组成的组：心绞痛、不稳定型心绞痛、心肌梗塞、急性冠心病、心脏医源性损伤及心脏衰竭，包括(但不限于)缺血性及非缺血性来源的急性心脏衰竭、慢性心脏衰竭、收缩性心脏衰竭、舒张性心脏衰竭、低射血分数心脏衰竭(HF
R
EF)、及射血分数保留型心脏衰竭(HF
P
EF)。
[0013]本专利技术的化合物可单独、与本专利技术的其他化合物组合、或与一种或多种其他剂组合使用。
[0014]本专利技术的其他特征及优点将自下列实施方式及权利要求书中显而易见。。
具体实施方式
[0015]本专利技术涵盖式I化合物，其为甲酰基肽2(FPR2)受体激动剂，含其的组合物，及使用其的方法，例如用于治疗动脉粥样硬化、心脏衰竭、慢性阻塞性肺病(COPD)及相关疾病。
[0016]本专利技术的一个方面为式I化合物
[0017][0018]或其药学上可接受的盐，其中
[0019]R1为烷基、卤烷基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧羰基烷基、环烷基、(Ar1)烷基、或Ar1；
[0020]Ar1为环烷基、哌啶基、苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、或喹喔啉基且经0至2个R
5a
及0至2个R本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为烷基、卤烷基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧羰基烷基、环烷基、(Ar1)烷基、或Ar1；Ar1为环烷基、哌啶基、苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、或噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、或喹喔啉基且经0至2个R
5a
及0至2个R
5b
取代；R2为烷基或卤烷基；R3为苯基或吡啶基且经1个R
3a
及0至2个R
3b
取代；R
3a
为相对于吡唑
‑3‑
酮部分处在对位的卤基、烷基、卤烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤烷氧基或环烷基取代基；R
3b
为卤基、烷基、羟基、或卤烷基；或R
3a
及相邻R
3b
与其所连接的两个碳原子一起形成包含碳原子及1至3个选自N、NH、O、S的杂原子且经0至3个卤基、羟基、烷基、卤烷基或烷氧羰基取代的3至6元杂环；R4为苯基或吡啶基且经1个R
4a
及0至2个R
4b
取代；R
4a
为相对于酰胺部分处在对位的卤基、烷基、环烷基、卤烷基、烷氧基、卤烷氧基、或吡唑基取代基；R
4b
为卤基或卤烷基；R
5a
及R
5b
独立地为氰基、卤基、烷基、卤烷基、烷氧基烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基、羟基烷氧基、卤烷氧基、羟基卤烷氧基、羟基烷氧基烷氧基、烷基磺酰基烷氧基、羧酰胺、烷氧羰基、烷氨基烷基、烷氧羰基烷氧基、羟烷基环烷基烷基、烷基磺酰基、氨基羰基烷基、
‑
NR7R8；经0至3个卤基、羟基、烷基或烷氧基取代的环烷基；经0至3个卤基、羟基、或烷基取代的苯基；包含碳原子及1至3个选自N、NH、O、S的杂原子且经0至3个卤基、烷基、羟烷基、卤烷基、烷氧羰基或烷基磺酰基取代的4至8元杂环基；杂环基氧基、杂环基烷基或杂环基烷氧基，其中该杂环基氧基、杂环基烷基及杂环基烷氧基的该杂环基部分包含4至8个碳原子及1至3个选自N、NH、O、S的杂原子且经0至3个卤基、羟基、羟烷基、烷基或卤烷基取代；R6为氢或低级烷基；R7及R8独立地为氢、烷基、卤烷基、羟烷基、卤羟烷基、烷氧基烷基、氨基羰基烷基、烷基磺酰基、烷氨基羰基烷基、环烷基氨基羰基烷基、环烷基烷基、羟基环烷基烷基、羟烷基环烷基烷基、环烷基烷基、环烷基，其中各环烷基经0至3个卤基、羟基或烷基或羟烷基取代，或包含碳原子及1至3个选自N、NH、O、S的杂原子且经0至3个卤基、羟基、烷基、卤烷基或烷氧羰基取代的5至8元杂环基；或R7及R8与其所连接的氮一起形成包含碳原子及0至3个选自N、NH、O、S的另外杂原子且
经0至5个卤基、羟基、烷基、烷氧基、氧代、卤烷基、环烷基烷基、羟烷基、烷氧基烷基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、氨基羰基或烷氧羰基取代的5至12元杂环。2.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为Ar1。3.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为烷基或卤烷基。4.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为经1个R
3a
及0至2个R
3b
取代的苯基；R
3a
为相对于吡唑
‑3‑
酮部分处在对位的卤基、烷基、卤烷基、烷氧基或氘代烷氧基取代基；且R
3b
为卤基或卤烷基。5.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为经1个相对于酰胺部分处在对位的R
4a
及0至2个R
4b
取代的苯基或吡啶基；R
4a
为卤基、烷基、环烷基、卤烷基、烷氧基、或卤烷氧基；且R
4b
为卤基或卤烷基。6.根据权利要求1至5中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物具有式II其中Ar1为R2为烷基或卤烷基；R
3a
为卤基、烷基、卤烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤烷氧基或环烷基；R
3b
为卤基、烷基、羟基、或卤烷基；或R
3a
及相邻R
3b
与其所连接的两个碳原子一起形成包含碳原子及1至3个选自N、NH、O、S的杂原子且经0至3个卤基、羟基、烷基、卤烷基或烷氧羰基取代的3至6元杂环；R
4a
为卤基、烷基、环烷基、卤烷基、烷氧基、卤烷氧基、或吡唑基；
R
5a
及R
5b
独立地为氰基、卤基、烷基、卤烷基、烷氧基烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基、羟基烷氧基、卤烷氧基、羟基卤烷氧基、羟基烷氧基烷氧基、烷基磺酰基烷氧基、羧酰胺、烷氧羰基、烷氨基烷基、烷氧羰基烷氧基、羟烷基环烷基烷基、烷基磺酰基、
‑
NR7R8；经0至3个卤基、羟基、烷基或烷氧基取代的环烷基；经0至3个卤基、羟基、或烷基取代的苯基；包含碳原子及1至3个选自N、O、NH、S的杂原子且经0至3个卤基、烷基、羟烷基、卤烷基、烷氧羰基或烷基磺酰基取代的4至8元杂环基；杂环基氧基、杂环基烷基或杂环基烷氧基，其中该杂环基氧基及杂环基烷氧基的该杂环基部分包含4至8个碳原子及1至3个选自N、NH、O、S的杂原子且经0至3个卤基、羟基、羟烷基、烷基或卤烷基取代；及R7及R8独立地为氢、烷基、卤烷基、羟烷基、卤羟烷基、烷氧基烷基、氨基羰基烷基、烷基磺酰基、烷氨基羰基烷基、环烷基氨基羰基烷基、环烷基烷基、羟基环烷基烷基、羟烷基环烷基烷基、环烷基烷基、环烷基，其中各环烷基经0至3个卤基、羟基或烷基或羟烷基取代，或包含碳原子及1至3个选自N、NH、O、S的杂原子且经0至3个卤基、羟基、烷基、卤烷基或烷氧羰基取代的5至8元杂环基；或R7及R8与其所连接的氮一起形成包含碳原子及0至3个选自N、NH、O、S的另外杂原子且经0至5个卤基、羟基、烷基、烷氧基、氧代、卤烷基、环烷基烷基、羟烷基、烷氧基烷基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、氨基羰基或烷氧羰基取代的5至12元杂环。7.根据权利要求6的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ar1为R
5a
为氰基、卤基、烷基、卤烷基、烷氧基烷基、羟烷基、烷氧基、卤烷氧基、羧酰胺、烷氧羰基、
‑
NR7R8；经0至1个卤基、羟基、烷基或烷氧基取代的环烷基；经0至1个卤基、羟基、或烷基取代的苯基；或包含碳原子及1至3个选自N、NH、O、S的杂原子且经0至1个卤基、羟基或烷基取代的5至8元杂环基；R
5b
为氰基、卤基、烷基、卤烷基、烷氧基烷基、羟烷基、烷氧基、卤烷氧基、羧酰胺、烷氧羰基、或环烷基；且R7及R8独立地为氢、烷基、卤烷基、或羟烷基；或R7及R8与其所连接的氮一起形成具有0至3个选自N、NH、O、S的另外杂原子且经0至3个卤基、羟基、烷基、烷氧基或氧代取代的杂环。8.根据权利要求7的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ar1为R
5a
为烷基、羟烷基、
‑
NR7R8；经0至1个卤基、羟基、烷基、烷氧基或苯基取代的环丁基；R
5b
为烷氧基；且R7及R8独立地为烷基或羟烷基；或R7及R8与其所连接的氮一起形成具有0至2个另外氮原子且经0至3个卤基、羟基、烷基、烷氧基或氧代取代的杂环。
9.根据权利要求8的化合物或其药学上可接受的盐，其中R
5a
为
‑
NR7R8；且R7及R8独立地为烷基或羟烷基；或R7及R8与其所连接的氮一起形成10.根据权利要求6的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ar1为R
5a
为氰基、卤基、烷基、卤烷基...

【专利技术属性】
技术研发人员：J，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：