一种雷帕霉素40-位羟基的烷基化合成方法技术

本发明专利技术公开了一种雷帕霉素40

【技术实现步骤摘要】
一种雷帕霉素40
‑
位羟基的烷基化合成方法


[0001]本专利技术属于药物合成
，具体涉及一种雷帕霉素40
‑
位羟基的烷基化合成方法。

技术介绍

[0002]雷帕霉素(rapamycin，也称西罗莫司，sirolimus)，由阿耶斯特实验室从复活节岛上采集的植物和土壤标本中分离得出，是一种链霉菌产生的天然产物(J.Antibiotics 1975,28,721
–
726；J.Antibiotics 1975,28,727
–
732.)。雷帕霉素作为首个mTOR抑制剂，可作为免疫抑制剂和支架涂层药物应用于器官移植的排斥反应(Med.Res.Rev.1994,14,1
–
22.)和治疗冠状动脉的再狭窄。90年代初，科学家们研究发现雷帕霉素具有抗肿瘤作用(Cancer Treat.Rev.1981,8,63
–
87；J.Antibiotics 1984,37,1231
–
1237.)。目前，雷帕霉素治疗癌症如白血病、肾癌、肝癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、膀胱癌等的研究正处于临床试验阶段。雷帕霉素抗肿瘤活性引起各国药学工作者的关注，并对雷帕霉素结构做了局部的修饰和改造，从中获得了一系列有价值的衍生物。例如，惠氏制药开发的Temsirolimus(替西罗莫司)被FDA批准治疗晚期肾癌；诺华公司研发的Everolimus(依维莫司)被FDA批准用于晚期肾癌和乳腺癌等的治疗。综上，对雷帕霉素结构的修饰和改造，已成功开发了多个抗癌药物，并取得了较为满意的临床效果。因此，开展雷帕霉素的结构改造获得抗肿瘤活性更强的雷帕霉素类mTOR靶向抗肿瘤药物具有很高的应用价值。
[0003]目前，关于雷帕霉素40
‑
位羟基的烷基化修饰主要有以下三种：
[0004]方法一：专利US5665772、WO9409010较早报道了雷帕霉素的烷基化方法以用来合成依维莫司。在该方法中将雷帕霉素与三氟甲磺酸
‑2‑
(叔丁基二甲基硅氧基)乙酯在甲苯，同时在2,6
‑
二甲基吡啶存在下反应得到中间体A(合成路线如下)。但是该烷基化反应收率很低，只有5～15％，大部分原料未转化。
[0005][0006]方法二：专利CN201010017955、CN201511030109公开的方法中使用三氟甲磺酸
‑2‑
(叔丁基二苯基硅基)乙酯替代三氟甲磺酸
‑2‑
(叔丁基二甲基硅基)乙酯，通过改进烷基化反应条件制备得到中间体产物B(合成路线如下)。虽然该烷基化反应能达到55～65％的收率，但是，该反应需三次重复缓慢滴加碱和烷基化试剂，操作繁琐，反应时间长，不适宜工业放大生产。
[0007][0008]方法三：CN102268015A、CN103848849A、CN105254646A等专利报道，以雷帕霉素或雷帕霉素的衍生物为原料，与三氟甲磺酸酐反应，将40
‑
位羟基活化得到中间体C，再与带有保护基的乙二醇反应得到烷基化产物D(合成路线如下)。但按照此工艺，雷帕霉素要参加三步反应才得到其烷基化产物，步骤多，损耗大，难分离，成本高；且获得带保护基的乙二醇制备工艺复杂，收率较低，不适合工业化生产。
[0009][0010]综上所述，目前雷帕霉素40
‑
位羟基的烷基化合成方法，均存在收率低、副产物多、杂质多、难以分离和反应时间长等问题，不利于工业放大生产。因此，提供一种新的雷帕霉素40
‑
位羟基的烷基化合成方法，为依维莫司等雷帕霉素衍生物的合成开发一条操作简单、高效、低成本、高质量的工艺具有很高的应用价值。

技术实现思路

[0011]为了克服上述现有技术的缺点，本专利技术的目的在于提供一种雷帕霉素40
‑
位羟基的烷基化合成方法，解决雷帕霉素烷基化过程中存在的收率低、杂质多、难以分离、反应时间长以及不利于工业放大生产的问题。
[0012]为了达到上述目的，本专利技术采用以下技术方案予以实现：
[0013]本专利技术公开了一种雷帕霉素40
‑
位羟基的烷基化合成方法，在惰性气体气氛中，依次加入雷帕霉素和添加剂，随后加入烷基化试剂、碱以及有机溶剂，在微波条件下反应，抽滤、洗涤、干燥、过滤、分离提纯，得到雷帕霉素40
‑
位羟基的烷基化产物；
[0014]其中，所述添加剂为三苯基氧化膦、三(4
‑
氟苯基)氧化膦、三(4
‑
甲氧基苯基)氧化膦、三环己基氧化膦、三苯基硫化膦、三苯基硒化膦或六甲基磷酰三胺。
[0015]优选地，添加剂的添加量为雷帕霉素的1～20倍摩尔当量；烷基化试剂的添加量为雷帕霉素的1～20倍摩尔当量；碱的添加量为雷帕霉素的1～20倍摩尔当量。
[0016]优选地，所述烷基化试剂为三氟甲磺酸
‑2‑
[叔丁基二甲基硅基]乙酯或三氟甲磺酸
‑2‑
(炔丙基)乙酯。
[0017]优选地，所述碱为N,N
‑
二异丙基乙胺、三乙胺、N,N,N',N'
‑
四甲基乙二胺或4
‑
二甲氨基吡啶。
[0018]优选地，所述有机溶剂为甲苯、氯苯、氟苯和N,N
‑
二甲基甲酰胺的任意一种。
[0019]优选地，反应体系中，雷帕霉素的浓度为0.1～1.0mol/L。
[0020]优选地，将雷帕霉素、添加剂、烷基化试剂、碱以及有机溶剂加入微波反应管中；反应时的微波条件为：25～120℃的条件下反应1～100min。
[0021]优选地，加入雷帕霉素和添加剂的同时，加入分子筛。
[0022]优选地，分子筛的添加量为体系中总重量的0.5％～50％。
[0023]优选地，所述分子筛为分子筛、分子筛或分子筛
[0024]优选地，洗涤时，将滤液先用饱和碳酸氢钠溶液洗涤1次，有机相再用饱和氯化钠溶液洗涤2次。
[0025]优选地，粗品在低温下分离提纯，提纯时洗脱剂为正己烷：丙酮＝90:10到80:20。
[0026]与现有技术相比，本专利技术具有以下有益效果：
[0027]本专利技术提供的一种雷帕霉素40
‑
位羟基的烷基化合成方法，首先，以雷帕霉素为原料，加入添加剂三苯基氧化膦、三(4
‑
氟苯基)氧化膦、三(4
‑
甲氧基苯基)氧化膦、三环己基氧化膦、三苯基硫化膦、三苯基硒化膦或六甲基磷酰三胺(HMPA)，可较大程度提高反应收率，减少副产物的生成，得到高品质产品；其次，该方法产生的杂质少，未参与反应的原料可过柱分离并回收，再进行下一次反应，降低了反应成本；再次，该方法中，产物极性差别明显，容易分离，结合杂质少的优势，进一步提升了分离效率；最后，本反应在微波环境中进行，5min即可完成反应，反应时本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种雷帕霉素40
‑
位羟基的烷基化合成方法，其特征在于，在惰性气体气氛中，依次加入雷帕霉素和添加剂，随后加入烷基化试剂、碱以及有机溶剂，在微波条件下反应，抽滤、洗涤、干燥、过滤、分离提纯，得到雷帕霉素40
‑
位羟基的烷基化产物；其中，所述添加剂为三苯基氧化膦、三(4
‑
氟苯基)氧化膦、三(4
‑
甲氧基苯基)氧化膦、三环己基氧化膦、三苯基硫化膦、三苯基硒化膦或六甲基磷酰三胺。2.根据权利要求1所述的一种雷帕霉素40
‑
位羟基的烷基化合成方法，其特征在于，添加剂的添加量为雷帕霉素的1～20倍摩尔当量；烷基化试剂的添加量为雷帕霉素的1～20倍摩尔当量；碱的添加量为雷帕霉素的1～20倍摩尔当量。3.根据权利要求1所述的一种雷帕霉素40
‑
位羟基的烷基化合成方法，其特征在于，所述烷基化试剂为三氟甲磺酸
‑2‑
[叔丁基二甲基硅基]乙酯或三氟甲磺酸
‑2‑
(炔丙基)乙酯。4.根据权利要求1所述的一种雷帕霉素40
‑
位羟基的烷基化合成方法，其特征在于，所述碱为N,N
‑
二异丙基乙胺、三乙胺、N,N,...

【专利技术属性】
技术研发人员：魏晓峰，王慧爽，曹康德，范春英，张伟伟，汪雨婷，孙佳佳，康沁春，
申请(专利权)人：杭州华东医药集团康润制药有限公司，
类型：发明
国别省市：