细胞诊断和分析方法技术

组织样品和/或多个细胞中病理异常的检测是高度专业化和耗时的工作，通常由选定的一组临床医生和技术人员进行。本文描述了方法，该方法用于进行更自动化、一致和全面的细胞样品分析，以提供样品中存在的细胞的状态的快速、可靠和详细的分类，例如诊断，特别是但不限于癌症诊断。癌症诊断。癌症诊断。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】细胞诊断和分析方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2020年7月13日提交的美国临时申请第63/051,117号的优先权的利益，该临时申请通过引用以其整体并入本文。
[0003]通过引用并入
[0004]本说明书中提及的所有公开和专利申请在相同的程度上通过引用以其整体并入本文，犹如每个单独的公开或专利申请被特定地和单独地指示为通过引用并入。
[0005]领域
[0006]本文描述的方法涉及使用光学成像方法来检测和确定样品内的细胞及其环境的状态，尤其是检测和确定在癌症诊断领域内的细胞及其环境的状态，从而增强样品收集、提高诊断准确性和速度以及降低成本。
[0007]背景
[0008]组织样品和/或多个细胞中病理异常的检测是高度专业化和耗时的工作，通常由精选的一组临床医生和技术人员进行。由于人力资源和由于活检获取与向患者和/或负责确定后续步骤的医生交付诊断之间的时间延迟，成本很高。当向患者提供及时处理(treatment)的时间被延迟时，也会产生额外的费用。此外，所进行的分析在某种程度上依赖于主观观察和解释，从一个从业者到另一个从业者可能是不可复制的。因此，非常有用的是提供一种更自动化、一致和全面的方法来分析来自患者的样品，以提供对患者样品中存在的细胞的状态的快速、可靠和详细的分类，例如诊断，特别是但不限于癌症诊断。
[0009]公开概述
[0010]本文描述的方法提供了一种更自动化、一致和全面的方法来分析来自患者的样品，以提供对患者样品中存在的细胞的状态的快速、可靠和详细的分类，例如诊断，特别是但不限于癌症诊断。结合可从空间相关的干涉测量图像和时间相关的干涉测量图像获得的数据的分析方法可以大大提高被检查细胞的状态分配的准确性。
[0011]本文描述的方法也有可能改变癌症的诊断和处理方式。这是快速现场评估(ROSE)、冷冻切片、共聚焦激光显微内镜(CLE)、超声和其他成像方式的直接或间接目标，但这些诊断方法都没有潜力实时、非破坏性地识别肿瘤存在、肿瘤类型、对给定治疗的可能肿瘤反应或手术后复发可能性的关键指标。从在本文描述的方法中获得的图像中可获得的数据，包括实时数据、详细图像、动态细胞信息和用于进一步分析的活组织，都指向任何其他单一方法都无法获得的大量有价值的临床、生物学和结构数据。由于其非破坏性质，它还可以与其他方式如CLE、超声和传统组织处理方法并行使用。最后，它的非破坏特性开辟了大量潜在的下游用途，这些用途是目前的方法(如冷冻切片)无法实现的，目前的方法本质上改变了组织样品，并可能由于不提供关于样品表面的完整信息而增加采样偏差。
[0012]因此，在第一方面，提供了一种用于确定多个细胞的状态的方法，方法包括：获得被怀疑包括癌细胞的多个细胞的时间相关的干涉测量图像和空间相关的干涉测量图像；将该时间相关的干涉测量图像和空间相关的干涉测量图像提交给多层算法分析，从而组合在多个细胞的相应图像的每个像素处相关联的数据；以及将状态自动分配给该多个细胞中的
至少一个细胞，其中状态选自正常细胞状态或癌细胞状态。
[0013]在一些变型中，该方法还可以包括通过分析来自时间相关的干涉测量图像的数据的一部分和/或来自空间相关的干涉测量图像的数据的一部分来训练多层算法分析。在一些变型中，时间相关的干涉测量图像和空间相关的干涉测量图像可以是空间配准的。
[0014]在一些变型中，该方法还可以包括将多个细胞的图像提交给多层算法分析，其中该多个细胞还包括可检测标签。在一些变型中，该方法还可以包括：区分多个细胞的结构特征；以及减少多个细胞的时间相关的干涉测量图像中的干扰。
[0015]在一些变型中，多层算法分析可以包括预先训练的卷积神经网络。
[0016]在一些变型中，该方法还可以包括将状态自动分配给多个细胞的子集，由此将多个细胞的该子集所在的区域注释为正常或癌性。在一些变型中，来自空间相关的干涉测量图像的结构特征的子集可以被提交给诸如深度学习算法的人工智能分析，从而分配多个细胞的子集所在区域的状态。
[0017]在另一方面，提供了一种用于对需要活检的受试者进行活检的方法，方法包括：对组织区域成像以识别感兴趣的区域；将活检针插入感兴趣的区域；从感兴趣的区域切除第一组织样品；获得第一组织样品的一组时间相关的干涉测量图像和空间相关的干涉测量图像；以及确定存在于该第一组织样品内的感兴趣细胞的数量。在一些变型中，对组织区域成像、插入活检针、切除第一组织样品、获得一组时间相关的干涉测量图像和空间相关的干涉测量图像以及确定存在的感兴趣细胞的数量可以在活检手术室(biopsy procedural theater)内执行。
[0018]在一些变型中，获得一组时间相关的干涉测量图像和空间相关的图像还可以包括处理图像以获得第一组织样品内多个细胞的亚细胞代谢活性的图像。
[0019]在一些变型中，该方法还可以包括将状态分配给多个细胞中的一个或更多个细胞，其中具有所分配状态的一个或更多个细胞是感兴趣的细胞。在一些变型中，分配的状态可以是患病的细胞状态。在一些变型中，患病的细胞状态可以是癌细胞状态。
[0020]在一些变型中，确定感兴趣细胞的数量包括提交亚细胞代谢活性的图像以通过多层算法进行处理，从而将状态分配给一个或更多个细胞。在一些变型中，将状态分配给一个或更多个细胞可以包括将在一个或更多个细胞中观察到的代谢活性的水平与预选阈值进行比较。
[0021]在一些变型中，该方法还可以包括，当第一组织样品中感兴趣细胞的数量不足以进行分析时，从感兴趣的区域获得第二组织样品。
[0022]在一些变型中，对组织区域成像可以包括对比度光学成像、无标签光学成像、放射成像(radiotopic imaging)、超声成像或磁成像。在一些变型中，插入活检针可以包括引导插入。
[0023]在另一方面，提供了一种用于确定多个细胞的状态的方法，方法包括：获得被怀疑包括癌细胞的多个细胞的亚细胞代谢活性的图像，其中该图像包括时间相关的干涉测量图像；将状态自动分配给至少该多个细胞的子集，其中该状态选自正常细胞状态或癌细胞状态；以及将癌症分期(cancer stage)状态分配给多个细胞的该子集。
[0024]在一些变型中，该方法还可以包括获得多个细胞的空间相关的干涉测量图像；区分该多个细胞的结构特征；以及减少多个细胞的亚细胞代谢活性的图像中的干扰。
[0025]在一些变型中，将状态自动分配给多个细胞的子集包括将多个细胞的亚细胞代谢活性的图像提交给深度学习算法，从而将在多个细胞的子集中观察到的代谢活性的水平与预选阈值进行比较。在一些变型中，当代谢活性的水平高于预选阈值时，细胞子集中的细胞可被分配癌性状态。
[0026]在一些变型中，该方法还可以包括将状态自动分配给多个细胞的子集，由此将多个细胞的该子集所在的区域注释为正常或癌性。在一些变型中，来自空间相关的干涉测量图像的结构特征的子集可以被提交给深度学习算法，从而分配多个细胞的子集所在本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种确定多个细胞的状态的方法，包括：获得被怀疑包括癌细胞的多个细胞的时间相关的干涉测量图像和空间相关的干涉测量图像；将所述时间相关的干涉测量图像和所述空间相关的干涉测量图像提交给多层算法分析，从而组合在所述多个细胞的相应图像的每个像素处相关联的数据；以及将状态自动分配给所述多个细胞中的至少一个细胞，其中所述状态选自正常细胞状态或癌细胞状态。2.根据权利要求1所述的方法，还包括通过分析来自所述时间相关的干涉测量图像的数据的一部分和/或来自所述空间相关的干涉测量图像的数据的一部分来训练所述多层算法分析。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述时间相关的干涉测量图像和空间相关的干涉测量图像是空间配准的。4.根据权利要求1
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3中任一项所述的方法，还包括将所述多个细胞的图像提交给所述多层算法分析，其中所述多个细胞还包括可检测标签。5.根据权利要求1
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4中任一项所述的方法，其中，所述方法还包括：区分所述多个细胞的结构特征；以及减少所述多个细胞的所述时间相关的干涉测量图像中的干扰。6.根据权利要求1
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5中任一项所述的方法，其中，所述多层算法分析包括预先训练的卷积神经网络。7.根据权利要求1
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6中任一项所述的方法，其中，所述方法还包括将状态自动分配给所述多个细胞的子集，由此，所述多个细胞的所述子集所在的区域被注释为正常或癌性。8.根据权利要求7所述的方法，其中，来自所述空间相关的干涉测量图像的结构特征的子集被提交给诸如深度学习算法的人工智能，从而分配所述多个细胞的所述子集所在的区域的状态。9.一种对需要活检的受试者进行活检的方法，包括：对组织的区域成像以识别感兴趣的区域；将活检针插入所述感兴趣的区域；从所述感兴趣的区域切除第一组织样品；获得所述第一组织样品的一组时间相关的干涉测量图像和空间相关的干涉测量图像；以及确定所述第一组织样品内存在的感兴趣细胞的数量。10.根据权利要求9所述的方法，其中，在活检手术室内执行以下步骤：对组织的所述区域成像，插入所述活检针，切除所述第一组织样品，获得所述一组时间相关的干涉测量图像和空间相关的干涉测量图像，以及确定存在的感兴趣细胞的数量。11.根据权利要求9或10所述的方法，其中，获得所述一组时间相关的干涉测量图像和空间相关的图像还包括处理所述图像以获得所述第一组织样品内的多个细胞的亚细胞代谢活性的图像。12.根据权利要求11所述的方法，其中，所述方法还包括将状态分配给所述多个细胞中的一个或更多个细胞，其中具有所分配的状态的所述一个或更多个细胞是感兴趣细胞。
13.根据权利要求12所述的方法，其中，所分配的状态是患病的细胞状态。14.根据权利要求12或13所述的方法，其中，所述患病的细胞状态是癌细胞状态。15.根据权利要求12
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14中任一项所述的方法，其中，确定感兴趣细胞的数量包括提交所述亚细胞代谢活性的图像以通过多层算法进行处理，从而将状态分配给所述一个或更多个细胞。16.根据权利要求15所述的方法，其中，将状态分配给所述一个或更多个细胞包括将在所述一个或更多个细胞中观察到的代谢活性的水平与预选阈值进行比较。17.根据权利要求9
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16中任一项所述的方法，其中，所述方法还包括当所述第一组织样品中的感兴趣细胞的数量不足以用于分析时，从所述感兴趣的区域获得第二组织样品。18.根据权利要求9
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17中任一项所述的方法，其中，对组织的所述区域成像包括对比度光学成像、无标签光学成像、放射成像、超声成像或磁成像。19.根据权利要求9
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18中任一项所述的方法，其中，插入活检针包括引导插入。20.一种确定多个细胞的状态的方法，包括：获得被怀疑包括癌细胞的多个细胞的亚细胞代谢活性的图像，其中所述图像包括时间相关的干涉测量图像；将状态自动分配给至少所述多个细胞的子集，其中所述状态选自正常细胞状态或癌细胞状态；以及将癌症分期状态分配给所述多个细胞的所述子集。21.根据权利要求20所述的方法，其中，所述方法还包括获得所述多个细胞的空间相关的干涉测量图像；区分所述多个细胞的结构特征；以及减少所述多个细胞的亚细胞代谢活性的图像中的干扰。22.根据权利要求20或21所述的方法，其中，将状态自动分配给所述多个细胞的所述子集包括将所述多个细胞的亚细胞代谢活性的图像提交给诸如深度学习算法的人工智能，从而将在所述多个细胞的所述子集中观察到的代谢活性的水平与预选阈值进行比较。23.根据权利要求22所述的方法，其中，当所述代谢活性的水平高于所述预选阈值时，细胞的所述子集中的细胞被分配癌性状态。24.根据权利要求20
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【专利技术属性】
技术研发人员：伯特兰，
申请(专利权)人：阿奎雷生物科学公司，
类型：发明
国别省市：