作为ALK5抑制剂的吡啶并噁嗪氨基衍生物制造技术

本发明专利技术涉及抑制转化生长因子

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为ALK5抑制剂的吡啶并噁嗪氨基衍生物
专利

[0001]本专利技术总体上涉及抑制转化生长因子β(TGFβ)I型受体(ALK5)的化合物(在下文中ALK5抑制剂)、制备这样的化合物的方法、含有它们的药物组合物及其治疗用途。
[0002]本专利技术的化合物可以用于例如治疗与ALK5信号传递途径相关的许多疾病、障碍或病症。
[0003]专利技术背景
[0004]转化生长因子β(TGFβ)是属于TGFβ超家族的一种蛋白。
[0005]它参与多个过程，既有细胞过程，诸如增殖、迁移和分化，也有生物学过程，包括伤口愈合、免疫抑制、癌发生和细胞外基质产生。
[0006]TGFβ超家族尤其还包括称为激活素(Act)的其它成员(参见例如Hinck AP,FEBS Letters 586(2012)；1860
‑
1870)。
[0007]肽的结合通过形成由两种不同的丝氨酸/苏氨酸激酶受体1型(TGFβR1/ALK5)和2型(TGFβR2)组成的异四聚体复合物，启动TGFβ信号传递级联。
[0008]TGFβR1/ALK5通过TGFβR2对其细胞内结构域的磷酸化进行募集和活化，进而导致受体活化的(R)
‑
Smad家族的磷酸化，从而导致靶基因转录的活化(参见例如Sheppard D.,Proc Am Thorac Soc.(2006)；(3):413
‑
417)。
[0009]类似于TGFβ信号传递，激活素的I型受体ALK4导致靶基因转录的活化(参见例如Heldin CH等人,Cold Spring Harb Perspect Biol.(2016)8月1日；8(8))。
[0010]多项研究已经将过度和/或失调的TGFβ活性与包括癌症和纤维化在内的许多疾病联系起来(参见例如Syed V,J Cell Biochem.(2016)6月；117(6):1279
‑
87；Jakowlew SB.Cancer Metastasis Rev.(2006)9月；25(3):435
‑
57)。在纤维化障碍中，已经证实TGFβ在器官诸如肺、心脏、肝和肾中的重要作用(参见例如Alhamad EH,J Thorac Dis.(2015)；7(3):386
‑
93)。具体地，TGFβ表达在纤维化肺病(诸如特发性肺纤维化(IPF))和慢性炎性病症(诸如慢性阻塞性肺疾病和哮喘)中增加(参见例如Thomas BJ等人,Am J Respir Cell Mol Biol.(2016)；(55):759
‑
766)。
[0011]在肺中，TGFβ在几种细胞类型中表达，如上皮细胞、内皮细胞、结缔组织细胞、巨噬细胞和成纤维细胞。
[0012]这些细胞群体可能在IPF人肺组织中产生过量的TGFβ。此外，已在IPF患者的肺组织和BAL中检测到高水平的TGFβ(参见例如Bergeron A等人,Eur Respir J(2003)；22:69
‑
76)。
[0013]已观察到TGFβ基因表达和TGFβ蛋白产生在多种由博来霉素、二氧化硅、石棉和辐射引起的肺纤维化动物模型中增加(参见例如Wei F等人,Int Immunopharmacol.(2017)7月；48:67
‑
75；Choe JY等人,Inflamm Res.(2010)3月；59(3):177
‑
88；Wang X等人,Respir Res(2009)；10,36)，并且还已经报道TGFβ表达如何足以诱导啮齿类动物中的进行性纤维化(参见例如Sime PJ等人,J Clin Invest(1997)；100:768
‑
776；Kim KK等人.)。
[0014]相反，通过使用敲除(KO)动物获得的TGFβ信号传递抑制可以通过TGFβ相关机制抑
制纤维化发展(参见例如Bonniaud P等人,Am J Respir Crit Care Med(2005)；171:889
‑
898；34)。
[0015]在小鼠博来霉素疾病模型中通过TGFβR1的抑制已经获得了类似的结果(参见例如Wei Y等人,J Clin Invest.(2017)；127(10):3675
‑
3688)。
[0016]与TGFβ类似，激活素信号传递调节异常与成纤维细胞增殖、肌成纤维细胞分化和细胞外基质(ECM)的积累有关(参见例如Yamashita等人,J.Am.Soc.Nephrol.(2004)15,91
‑
101)。此外，激活素的过表达已经与不同器官诸如肝脏(参见例如Patella等人,Am.J.Physiol.Gastrointest.Liver Physiol.(2006)290,G137
‑
G144)、肾脏(参见例如Agapova等人,Kidney Int.(2016)89,1231
‑
1243)、心脏(参见例如Yndestad等人,Circulation(2004)109,1379
‑
1385)和肺(参见例如de Kretser等人,Crit.Care(2013)17:R263)中的病理状况和纤维化发展关联。
[0017]综上所述，这些数据表明靶向ALK5受体在药理学上治疗与失调的TGF信号传递途径相关的上述疾病的重要性。
[0018]TGFβ信号传递强烈参与心血管稳态(参见例如van Meeteren LA等人,Springer(2013))。在人类和小鼠中的几项研究已经表明TGFβ在血管生成和血管形态发生中的主要作用。此外，TGFβ在心脏瓣膜的发育和功能中起关键作用。因此，选择性地调节TGFβ途径以靶向病理效应，避免正确稳态所需的信号传递的抑制的重要性是显然的。
[0019]这个关键点的答案可以通过使用吸入途径来递送抗TGFβ药物来解决。
[0020]吸入途径将允许绕过心脏暴露问题对受影响的肺隔室进行治疗。
[0021]在文献中已将多种化合物描述为ALK5和/或ALK4抑制剂。
[0022]WO2008/006583、WO2009/087212、WO2009/087224、WO2009/087225、WO2009/133070、WO2009/013335和WO2009/050183(Novartis)分别公开了用于治疗ALK4或ALK5介导的疾病的嘧啶、吡啶、咪唑并吡啶、吡咯并嘧啶和吡咯并吡啶、咪唑并哒嗪、咪唑并吡啶衍生物，它们可用于治疗炎性或阻塞性气道疾病、肺性高血压和肺纤维化。
[0023]WO00/61576和US2003/0149277(Smithkline Beecham Corp)公开了作为ALK5抑制剂的三芳基咪唑衍生物，其可用于治疗尤其是肾病、伤口愈合、肾脏疾病、充血性心力衰竭、溃疡、神经功能受损和本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式(I)的化合物及其药学上可接受的盐其中A选自由以下成员组成的集合：A1和A2X1和X2独立地是C或N；R1是H或选自由以下成员组成的集合：
‑
NR3R4、
‑
C(O)NR3R5、
‑
NR3C(O)R6和
‑
C(O)OR7；R2是H或选自由以下成员组成的集合：
‑
C(O)OR3和
‑
C(O)NR3R6；或当X1或X2是N时，R2不存在；R3是H或
‑
(C1‑
C6)烷基；R4是H或
‑
(C1‑
C6)烷基；R5是H或选自由以下成员组成的集合：
‑
(C1‑
C6)烷基、
‑
(C1‑
C6)亚烷基
‑
NR
A
R
B
、环烷基、任选地被一个或多个
‑
(C1‑
C6)烷基取代的杂环烷基、和
‑
(C1‑
C6)亚烷基
‑
杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被一个或多个基团取代，所述基团选自
‑
(C1‑
C6)烷基、
‑
C(O)
‑
(C1‑
C6)烷基和
‑
SO2‑
(C1‑
C6)烷基；R6选自由以下成员组成的集合：
‑
(C1‑
C6)亚烷基
‑
NR3R4和
‑
(C1‑
C6)亚烷基
‑
杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被一个或多个
‑
(C1‑
C6)烷基取代；R7是H或选自由以下成员组成的集合：
‑
(C1‑
C6)烷基、
‑
(C1‑
C6)亚烷基
‑
NR3R4和
‑
(C1‑
C6)亚烷基
‑
杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被一个或多个
‑
(C1‑
C6)烷基取代；R
A
是H或选自由以下成员组成的集合：
‑
(C1‑
C6)烷基和
‑
(C1‑
C6)羟基烷基；R
B
选自由以下成员组成的集合：
‑
(C1‑
C6)烷基、
‑
(C1‑
C6)亚烷基
‑
C(O)O
‑
(C1‑
C6)烷基、杂环烷基和
‑
(C1‑
C6)羟基烷基；R8选自由以下成员组成的集合：芳基和杂芳基，其中所述芳基任选地被一个或多个基团取代，所述基团选自卤素原子、
‑
(C1‑
C6)烷基和
‑
(C1‑
C4)卤代烷基，且所述杂芳基任选地被一个或多个基团取代，所述基团选自
‑
(C1‑
C6)烷基、卤素原子和
‑
O
‑
(C1‑
C6)烷基。2.根据权利要求1所述的式(I)的化合物及其药学上可接受的盐，其中A是基团A1
其由式(Ia)代表R1是H或选自由以下成员组成的集合：
‑
NR3R4、
‑
C(O)NR3R5、
‑
NR3C(O)R6和
‑
C(O)OR7；R3是H或
‑
(C1‑
C6)烷基；R4是H或
‑
(C1‑
C6)烷基；R5是H或选自由以下成员组成的集合：
‑
(C1‑
C6)烷基、
‑
(C1‑
C6)亚烷基
‑
NR
A
R
B
、环烷基、任选地被
‑
(C1‑
C6)烷基取代的杂环烷基、和
‑
(C1‑
C6)亚烷基
‑
杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被一个基团取代，所述基团选自
‑
(C1‑
C6)烷基、
‑
C(O)
‑
(C1‑
C6)烷基和
‑
SO2‑
(C1‑
C6)烷基；R6选自由以下成员组成的集合：
‑
(C1‑
C6)亚烷基
‑
NR3R4和
‑
(C1‑
C6)亚烷基
‑
杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被
‑
(C1‑
C6)烷基取代；R7是H或选自由以下成员组成的集合：
‑
(C1‑
C6)烷基、
‑
(C1‑
C6)亚烷基
‑
NR3R4和
‑
(C1‑
C6)亚烷基
‑
杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被
‑
(C1‑
C6)烷基取代；R
A
是H或选自由以下成员组成的集合：
‑
(C1‑
C6)烷基和
‑
(C1‑
C6)羟基烷基；R
B
选自由以下成员组成的集合：
‑
(C1‑
C6)烷基、
‑
(C1‑
C6)亚烷基
‑
C(O)O
‑
(C1‑
C6)烷基、杂环烷基和
‑
(C1‑
C6)羟基烷基；R8选自由以下成员组成的集合：芳基和杂芳基，其中所述芳基任选地被一个或多个基团取代，所述基团选自卤素原子、
‑
(C1‑
C6)烷基和
‑
(C1‑
C4)卤代烷基，且所述杂芳基任选地被一个或多个基团取代，所述基团选自
‑
(C1‑
C6)烷基、卤素原子和
‑
O
‑
(C1‑
C6)烷基。3.根据权利要求2所述的式(Ia)的化合物，所述化合物选自以下至少一种：N
‑
[6
‑
(5
‑
氯
‑2‑
氟苯基)
‑
2H,3H,4H
‑
吡啶并[3,2
‑
b][1,4]噁嗪
‑8‑
基]吡啶
‑4‑
胺；4
‑
{[6
‑
(5
‑
氯
‑2‑
氟苯基)
‑
2H,3H,4H
‑
吡啶并[3,2
‑
b][1,4]噁嗪
‑8‑
基]氨基}
‑
N
‑
甲基吡啶
‑3‑
甲酰胺；N4
‑
[6
‑
(5
‑
氯
‑2‑
氟苯基)
‑
2H,3H,4H
‑
吡啶并[3,2
‑
b][1,4]噁嗪
‑8‑
基]吡啶
‑
2,4
‑
二胺；N
‑
[6
‑
(4
‑
甲基
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
基)
‑
2H,3H,4H
‑
吡啶并[3,2
‑
b][1,4]噁嗪
‑8‑
基]吡啶
‑4‑
胺；N
‑
[6
‑
(6
‑
甲基吡啶
‑2‑
基)
‑
2H,3H,4H
‑
吡啶并[3,2
‑
b][1,4]噁嗪
‑8‑
基]吡啶
‑4‑
胺；4
‑
{[6
‑
(5
‑
氯
‑2‑
氟苯基)
‑
2H,3H,4H
‑
吡啶并[3,2
‑
b][1,4]噁嗪
‑8‑
基]氨基}
‑
N
‑
甲基吡
啶
‑2‑
甲酰胺；N4
‑
[6
‑
(5
‑
氯
‑2‑
氟苯基)
‑
2H,3H,4H
‑
吡啶并[3,2
‑
b][1,4]噁嗪
‑8‑
基]吡啶
‑
3,4
‑
二胺；N
‑
[6
‑
(2
‑
氟
‑5‑
甲基苯基)
‑
2H,3H,4H
‑
吡啶并[3,2
‑
b][1,4]噁嗪
‑8‑
基]吡啶
‑4‑
胺；4
‑
{[6
‑
(5
‑
氯
‑2‑
氟苯基)
‑
2H,3H,4H
‑
吡啶并[3,2
‑
b][1,4]噁嗪
‑8‑
基]氨基}
‑
N
‑
[2
‑
(吗啉
‑4‑
基)乙基]吡啶
‑3‑
甲酰胺；4
‑
{[6
‑
(5
‑
氯
‑2‑
氟苯基)
‑
2H,3H,4H
‑
吡啶并[3,2
‑
b][1,4]噁嗪
‑8‑
基]氨基}
‑
N
‑
[2
‑
(二甲基氨基)乙基]吡啶
‑3‑
甲酰胺；N
‑
[6
‑
(2
‑
氟苯基)
‑
2H,3H,4H
‑
吡啶并[3,2
‑
b][1,4]噁嗪
‑8‑
基]吡啶
‑4‑
胺；4
‑
{[6
‑
(5
‑
氯
‑2‑
氟苯基)
‑
2H,3H,4H
‑
吡啶并[3,2
‑
b][1,4]噁嗪
‑8‑
基]氨基}
‑
N
‑
[2
‑
(哌嗪
‑1‑
基)乙基]吡啶
‑3‑
甲酰胺；N
‑
[6
‑
(6
‑
氯吡啶
‑2‑
基)
‑
2H,3H,4H
‑
吡啶并[3,2
‑
b][1,4]噁嗪
‑8‑
基]吡啶
‑4‑
胺；N
‑
[6
‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑
2H,3H,4H
‑
吡啶并[3,2
‑
b][1,4]噁嗪
‑8‑
基]吡啶
‑4‑
胺；N
‑
[6
‑
(3
‑
氯苯基)
‑
2H,3H,4H
‑
吡啶并[3,2
‑
b][1,4]噁嗪
‑8‑
基]吡啶
‑4‑
胺；4
‑
{[6
‑
(5
‑
氯
‑2‑
氟苯基)
‑
2H,3H,4H
‑
吡啶并[3,2
‑
b][1,4]噁嗪
‑8‑
基]氨基}吡啶
‑3‑
甲酸酯；4
‑
{[6
‑
(5
‑
氯
‑2‑
氟苯基)
‑
2H,3H,4H
‑
吡啶并[3,2
‑
b][1,4]噁嗪
‑8‑
基]氨基}吡啶
‑3‑
甲酸甲酯；N
‑
[6
‑
(3
‑
甲基苯基)
‑
2H,3H,4H
‑
吡啶并[3,2
‑
b][1,4]噁嗪
‑8‑
基]吡啶
‑4‑
胺；N
‑
[6
‑
(3
‑
氯
‑4‑
氟苯基)
‑
2H,3H,4H
‑
吡啶并[3,2
‑
b][1,4]噁嗪
‑8‑
基]吡啶
‑4‑
胺；N
‑
(4
‑
{[6
‑
(5
‑
氯
‑2‑
氟苯基)
‑
2H,3H,4H
‑
吡啶并[3,2
‑
b][1,4]噁嗪
‑8‑
基]氨基}吡啶
‑2‑
基)
‑3‑
(吗啉
‑4‑
基)丙烯酰胺；4
‑
{[6
‑
(5
‑
氯
‑2‑
氟苯基)
‑
2H,3H,4H
‑
吡啶并[3,2
‑
b][1,4]噁嗪
‑8‑
基]氨基}
‑
N
‑
[2
‑
(甲基氨基)乙基]吡啶
‑3‑
甲酰胺；4
‑
{[6
‑
(5
‑
氯
‑2‑
氟苯基)
‑
2H,3H,4H
‑
吡啶并[3,2
‑
b][1,4]噁嗪
‑8‑
基]氨基}
‑
N
‑
(丙烷
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
甲酰胺；4
‑
{[6
‑
(5
‑
氯
‑2‑
氟苯基)
‑
2H,3H,4H
‑
吡啶并[3,2
‑
b][1,4]噁嗪
‑8‑
基]氨基}
‑
N
‑
环丙基吡啶
‑3‑
甲酰胺；4
‑
{[6
‑
(5
‑
氯
‑2‑
氟苯基)
‑
2H,3H,4H
‑
吡啶并[3,2
‑
b][1,4]噁嗪
‑8‑
基]氨基}
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：D，
申请(专利权)人：奇斯药制品公司，
类型：发明
国别省市：