N-取代含氟哌啶衍生物及制备方法和用途技术

本发明专利技术提供了一种式(Ⅰ)或(Ⅱ)所示化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，本发明专利技术还提供了所述含N

【技术实现步骤摘要】
N
‑
取代含氟哌啶衍生物及制备方法和用途


[0001]本专利技术涉及药物合成领域。更具体而言，主要涉及N
‑
取代含氟哌啶衍生物制备方法和用途，该类化合物可用作抗真菌药物。

技术介绍

[0002]近年来，随着广谱抗生素、抗肿瘤药物和免疫抑制剂的广泛使用，器官移植手术、放射质量的普遍开展以及一些免疫缺陷性疾病(例如艾滋病)的流行，由诸如白念珠菌、隐球菌和曲霉菌等机会性病原体引起的深部真菌感染发病率大幅上升。深部真菌感染现在在临床上已经成为主要的传染性疾病之一，严重威胁患者的生命健康。目前市场上可用于治疗深部真菌感染的抗真菌药物相对较少，但这些药物仅对一小部分真菌具有抑制作用，同时还存在日趋严重的真菌耐药性问题。因此，开发广谱、低毒、高效和抗耐药性的抗真菌药物一直是药物化学家关注的热点。
[0003]目前临床上使用较多的抗深部真菌药物主要是三氮唑类药物，代表性药物有氟康唑(GB2099818)、伊曲康唑(US4267179)、伏立康唑(EP440372)和泊沙康唑(WO9517407)等。这类药物的作用机制是通过抑制真菌麦角甾醇生物合成过程中的羊毛甾醇
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14α
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去甲基化酶(CYP51)，致使羊毛甾醇蓄积，从而破坏真菌细胞膜，发挥抑菌作用。然而，氟康唑抗菌谱窄并且出现越来越严重的真菌耐药性问题。即使伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑抗菌谱有所扩大，但这些药物的代谢和理化特性不太理想，导致生物利用度低。因此，寻找广谱、低毒、高效和抗耐药性的抗真菌药物具有重要的研究价值和现实意义。
[0004]哌啶是药物分子非常重要的一类杂环化合物，已广泛存在于许多上市药物和在研药物的骨架中。因此，开发哌啶衍生物以及其制备方法能够为寻找广谱、低毒、高效和抗耐药性的抗真菌药物提供更多的选择。

技术实现思路

[0005]针对三氮唑类药物的抗菌活性、耐药性、代谢和理化特性方面的问题，本专利技术基于含氟哌啶衍生物与三氮唑类药物骨架通过N
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烷基化，提供一系列N
‑
取代含氟哌啶衍生物制备方法及其在抗真菌方面的应用。
[0006]本专利技术的目的之一在于提供了一种式(Ⅰ)所示化合物或立体异构体或其药学上可接受的盐，
[0007][0008]其中，R选自H、F、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基或苄基，所述C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基或苄基任选地被卤素取代；
[0009]X、Y独立选自H或F；
[0010]R1选自F或被F取代的C1‑
C6烷基或C2‑
C6烯基；
[0011]n选自0、1、2、3、4、5或6。
[0012]在一些实施方案中，当n选自0时，X、Y至少一个选自F。
[0013]本专利技术的目的之一在于提供了一种式(Ⅱ)所示化合物或立体异构体或其药学上可接受的盐，
[0014][0015]其中，R选自H、F、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基或苄基，所述C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基或苄基任选地被卤素取代；
[0016]表示单键或双键；
[0017]R1选自F或被F取代的C1‑
C6烷基或C2‑
C6烯基；
[0018]n选自1、2、3、4、5或6。
[0019]在一些实施方案中，R选自H、F、C1‑
C6烷基或C2‑
C6烯基，所述C1‑
C6烷基或C2‑
C6烯基任选地被取代卤素取代。
[0020]在一些实施方案中，R1选自F或被F取代的C1‑
C6烷基。
[0021]在一些实施方案中，R1选自F或CF3。
[0022]在一些实施方案中，n选自1、2、3、4、5或6。
[0023]在一些实施方案中，n选自1、2、3或4。
[0024]在一些实施方案中，所述式(Ⅱ)所示化合物或立体异构体或其药学上可接受的盐选自式(
Ⅱ‑
1)所示化合物或立体异构体或其药学上可接受的盐，
[0025][0026]其中，R1、R、n如上文的定义。
[0027]在一些实施方案中，所述式(Ⅱ)所示化合物或立体异构体或其药学上可接受的盐选自式(
Ⅱ‑
2)所示化合物或立体异构体或其药学上可接受的盐，
[0028][0029]其中，R1、R、n如上文的定义。
[0030]在一些实施方案中，所述药学上可接受的盐选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、醋酸、富马酸、马来酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、枸橼酸、樟脑磺酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸形成的盐中任意一种；优选的，所述药学上可接受的盐选自盐酸、硫酸、对甲苯磺酸或甲磺酸形成的盐中任意一种。
[0031]在一些实施方案中，式(Ⅰ)或式(Ⅱ)所示化合物或立体异构体或其药学上可接受的盐选自以下化合物或立体异构体或其药学上可接受的盐，
[0032][0033]进一步，本专利技术还提供了一种药物组合物，所述组合物包含式(Ⅰ)或式(Ⅱ)所示化合物或立体异构体或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。
[0034]进一步，本专利技术还提供一种式(Ⅰ)或式(Ⅱ)所示化合物或立体异构体或其药学上
可接受的盐，或其药物组合物在治疗真菌感染性疾病的药物中的用途。
[0035]本专利技术的另一目的在于，提供一种式(Ⅰ)或式(Ⅱ)所示化合物或立体异构体或其药学上可接受的盐的制备方法，所述制备方法如下：
[0036]或者
[0037]或者
[0038]或者
[0039][0040]其中，R1、R、X、Y、n如上文的定义。
[0041]在一些实施方案中，所述的碱为无机碱或有机碱，其中无机碱选自碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或碳酸氢钾中任意一种；所述的有机碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、N
‑
甲基吗啉、1,8
‑
二氮杂二环十一碳
‑7‑
烯(DBU)，三乙烯二胺(DABCO),吡啶或取代吡啶中的任意一种或多种；所述的溶剂选自四氢呋喃、二氧六环、乙腈、二甲基亚砜或N，N
‑
二甲基甲酰胺中任意一种；所述添加剂选自碘化钾或者碘化锂。
[0042]本专利技术提供了N
‑
取代含氟哌啶衍生物作为抗真菌药物，比现有药物具有更强的抗
真菌活性的同时，氟原子的引入使得通式(Ⅰ)或式(Ⅱ)所示化合物具有更好的细胞或皮肤穿透性，能够对深部真菌感染性疾病有更好的治疗效果。由于氟原子自身的独特性，引入氟原子后可以提高药物的代谢稳定性，提升药物的脂溶性，增加药物对细胞膜的穿透力，调节相关官能团的酸碱性，改善药物分子与靶标的结合度。
[0043]术语定义和说明
[0044]除非另有说明，本专利技术中所用的术语具有下列含义，本专利技术中记载的基团和术语定义，包括其作为实本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式(Ⅰ)所示化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于：其中，R选自H、F、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基或苄基，所述C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基或苄基任选地被卤素取代；X、Y独立选自H或F；R1选自F或被F取代的C1‑
C6烷基或C2‑
C6烯基；n选自0、1、2、3、4、5或6。2.一种式(Ⅱ)所示化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于：其中，R选自H、F、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基或苄基，所述C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基或苄基任选地被卤素取代；表示单键或双键；R1选自F或被F取代的C1‑
C6烷基或C2‑
C6烯基；n选自1、2、3、4、5或6。3.根据权利要求1所述式(Ⅰ)或权利要求2所述式(Ⅱ)所示化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于：R选自H、F、C1‑
C6烷基，所述C1‑
C6烷基任选地被卤素取代。4.根据权利要求2或3所述式(Ⅱ)所示化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于：式(Ⅱ)所示化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐选自式(
Ⅱ‑
1)所示化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，
其中，R1、R、n如权利要求2或3的定义。5.根据权利要求2或3所述式(Ⅱ)所示化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于：式(Ⅱ)所示化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐选自式(
Ⅱ‑
2)所示化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，R1、R、n如权利要求2或3的定义。6.根据权利要求1
‑
5任一项所述的式(Ⅰ)或式(Ⅱ)所示化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述药学上可接受的盐选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、醋酸、富...

【专利技术属性】
技术研发人员：卢寿福，于峰，朱林桂，刘井洲，
申请(专利权)人：艾琪康医药科技上海有限公司扬州氟药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：