一种布美他尼的合成方法技术

本发明专利技术属于有机合成领域，涉及一种布美他尼(2

【技术实现步骤摘要】
一种布美他尼的合成方法


[0001]本专利技术属于有机合成领域，涉及一种布美他尼(2
‑
磺酰胺基
‑4‑
苯氧基
‑5‑ꢀ
正丁胺基苯甲酸)的合成方法。
技术背景
[0002]布美他尼，化学名为2
‑
磺酰胺基
‑4‑
苯氧基
‑5‑
正丁胺基苯甲酸，为间位氨基苯磺酰胺衍生物，是七十年代丹麦专利技术的一种起效迅速、作用短暂的强效利尿药。
[0003]已有的布美他尼合成路线，大致有如下几种：
[0004]专利US3088873、US3985777、DE1966878以对氯苯甲酸为原料进行氯磺化反应、硝化反应、酰胺化反应、醚化反应、硝基还原、氨化反应制备出布美他尼。由于硝化反应时需要在高温85℃下进行，磺酰氯会发生水解反应，该步反应收率较低(文献收率大约60％左右)。在用氨水与氯磺化产物酰胺化过程中，也存在磺酰氯水解反应，考察了浓氨水、氨气，乙腈溶液作为反应介质，收率均不令人满意(文献收率大约50％左右)。此外，在醚化反应时选择性不高，且反应时间较长，大约需要16小时，致使收率偏低。文献报道最后一步氨化反应在正丁醇溶液中硫酸催化氨化，需要60h 才能反应完毕，因此该路线不适合工业化生产。
[0005][0006]专利CA1082191以3
‑
磺酰胺基
‑4‑
氯
‑
苯甲酸为原料在氯化亚砜中与 DMF反应保护磺酰胺、经过硝化反应、醚化反应、硝基还原、酰胺化反应、硼氢化钠还原酰胺、水解脱去保护基制备出目标产物。反应路线中原料3
‑ꢀ
磺酰胺基
‑4‑
氯
‑
苯甲酸价格昂贵且不易得到，硝酸化反应属于重点监管的危险工艺，具有潜在爆炸风险，因此该路线也不适合工业化生产。
[0007][0008]专利DK134780、CN86108913以3,5
‑
二硝基
‑4‑
氯苯甲酸为原料，经过醚化、硝基选择还原，重氮化酰氯化、酰胺化、酯化、还原、丁胺化、水解制备出目标产物，该路线起始原料3,5
‑
二硝基
‑4‑
氯苯甲酸价格便宜，避免了硝化潜在的风险。硝基的选择性还原是该路线的难点和关键所在，选择性还原工艺中，保险粉在吡啶体系中进行还原，选择性低收率较低，多数是双还原产物，此外保险粉还原不具备工业化价值，因此该路线不适合工业化生产。
[0009][0010]鉴于以上合成工艺存在的弊端，制备布美他尼的清洁、安全工艺依然是本领域技术人员所关注的课题。

技术实现思路

[0011]本专利技术目的在于提供一种布美他尼(2
‑
磺酰胺基
‑4‑
苯氧基
‑5‑
正丁胺基苯甲酸)的合成方法。
[0012]为实现上述目的，本专利技术采用技术方案为：
[0013]一种布美他尼的制备方法，反应式为
[0014][0015]1)式
Ⅵ
所示化合物3.5
‑
二硝基
‑4‑
苯氧基苯甲酸甲酯在溶剂中利用催化剂催化，在氢源存在下加氢将硝基还原，制备式
Ⅴ
所示化合物3.5
‑
二氨基
‑4‑ꢀ
苯氧基苯甲酸甲酯；
[0016]2)将上述获得式
Ⅴ
所示化合物在溶剂中利用酰胺化试剂进行选择性酰胺化，制备出式Ⅳ所示化合物3
‑
氨基
‑4‑
苯氧基
‑5‑
丁酰胺基苯甲酸甲酯；
[0017]3)将上述获得式Ⅳ所示化合物3
‑
氨基
‑4‑
苯氧基
‑5‑
丁酰胺基苯甲酸甲酯经过重氮化反应，所得重氮盐与含二氧化硫溶液在催化剂作用下反应制备出式Ⅲ所示化合物3
‑
磺酰氯基
‑4‑
苯氧基
‑5‑
丁酰胺基苯甲酸甲酯；
[0018]4)将上述所得式Ⅲ所示化合物3
‑
磺酰氯基
‑4‑
苯氧基
‑5‑
丁酰胺基苯甲酸甲酯在溶剂中与氨发生磺酰胺化反应制备出式Ⅱ所示化合物3
‑
磺酰胺基
ꢀ‑4‑
苯氧基
‑5‑
丁酰胺基苯甲酸甲酯；
[0019]5)以金属硼氢化物的复配物为还原剂，在溶剂存在下还原式Ⅱ所示化合物中的羰基，制备出式Ⅰ所示化合物3
‑
丁胺基
‑4‑
苯氧基
‑5‑
磺酰胺苯甲酸，即布美他尼。
[0020]所述步骤1)中式
Ⅵ
所示化合物3.5
‑
二硝基
‑4‑
苯氧基苯甲酸甲酯在溶剂中利用催化剂，在氢源存在下，反应压力为1—10Mpa，反应温度为 20—100℃，反应时间为1—6小时下进行催化加氢将硝基还原，制备式
Ⅴ
所示化合物3.5
‑
二氨基
‑4‑
苯氧基苯甲酸甲酯；其中，溶剂用量相对于式
Ⅵ
所示化合物质量比为1:1—100；催化剂的用量与式
Ⅵ
所示化合物的质量比为1:10—10000，优选1:100—1000；体系在氢源存在下进行，正常加氢反应时氢气钢瓶相连接，氢气过量，反应终点为压力表不再变化为止。
[0021]步骤1)中溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇、四氢呋喃、甲苯、N,N
‑
二甲基甲酰胺、N,N
‑
二甲基乙酰胺、水、二氯乙烷、二氧六环中的一种或几种；
[0022]所述的催化剂选自钯、铂、镍、钌中的一种或几种；或以钯、铂、镍、钌中的一种或几种为活性组分的载体型催化剂；
[0023]所述氢源选自氢气、甲酸、甲酰胺、甲酸铵或环己二烯。
[0024]所述步骤2)将上述获得式
Ⅴ
所示化合物在溶剂中利用酰胺化试剂，在
‑
20—45℃，优选
‑
5—25℃进行选择性酰胺化，反应时间为1—25小时，优选 10
‑
15小时，制备出式Ⅳ所示化合物3
‑
氨基
‑4‑
苯氧基
‑5‑
丁酰胺基苯甲酸甲酯；
[0025]所述酰胺化试剂与
Ⅴ
所示化合物的摩尔比为1—1.1:1，优选1.05：1，溶剂与
Ⅴ
所示化合物的质量比为1
‑
50:1。
[0026]所述步骤2)中酰胺化试剂丁酸酐或丁酰氯；溶剂为非质子惰性溶剂。
[0027]所述步骤3)将上述获得式Ⅳ所示化合物3
‑
氨基
‑4‑
苯氧基
‑5‑
丁酰胺基苯甲酸甲酯在
‑
20—10℃，优选
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种布美他尼的合成方法，其特征在于：反应式为1)式
Ⅵ
所示化合物3.5
‑
二硝基
‑4‑
苯氧基苯甲酸甲酯在溶剂中利用催化剂催化，在氢源存在下加氢将硝基还原，制备式
Ⅴ
所示化合物3.5
‑
二氨基
‑4‑
苯氧基苯甲酸甲酯；2)将上述获得式
Ⅴ
所示化合物在溶剂中利用酰胺化试剂进行选择性酰胺化，制备出式Ⅳ所示化合物3
‑
氨基
‑4‑
苯氧基
‑5‑
丁酰胺基苯甲酸甲酯；3)将上述获得式Ⅳ所示化合物3
‑
氨基
‑4‑
苯氧基
‑5‑
丁酰胺基苯甲酸甲酯经过重氮化反应，所得重氮盐与含二氧化硫溶液在催化剂作用下反应制备出式Ⅲ所示化合物3
‑
磺酰氯基
‑4‑
苯氧基
‑5‑
丁酰胺基苯甲酸甲酯；4)将上述所得式Ⅲ所示化合物3
‑
磺酰氯基
‑4‑
苯氧基
‑5‑
丁酰胺基苯甲酸甲酯在溶剂中与氨发生磺酰胺化反应制备出式Ⅱ所示化合物3
‑
磺酰胺基
‑4‑
苯氧基
‑5‑
丁酰胺基苯甲酸甲酯；5)以金属硼氢化物的复配物为还原剂，在溶剂存在下还原式Ⅱ所示化合物中的羰基，制备出式Ⅰ所示化合物3
‑
丁胺基
‑4‑
苯氧基
‑5‑
磺酰胺苯甲酸，即布美他尼。2.按权利要求1所述的布美他尼的合成方法，其特征在于：所述步骤1)中式
Ⅵ
所示化合物3.5
‑
二硝基
‑4‑
苯氧基苯甲酸甲酯在溶剂中利用催化剂，在氢源存在下，反应压力为1—10Mpa，反应温度为20—100℃，反应时间为1—6小时下进行催化加氢将硝基还原，制备式
Ⅴ
所示化合物3.5
‑
二氨基
‑4‑
苯氧基苯甲酸甲酯；其中，溶剂用量相对于式
Ⅵ
所示化合物质量比为1:1—100；催化剂的用量与式
Ⅵ
所示化合物的质量比为1:10—10000。3.按权利要求2所述的布美他尼的合成方法，其特征在于：步骤1)中溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇、四氢呋喃、甲苯、N,N
‑
二甲基甲酰胺、N,N
‑
二甲基乙酰胺、水、二氯乙烷、二氧六环中的一种或几种；所述的催化剂选自钯、铂、镍、钌中的一种或几种；或以钯、铂、镍、钌中的一种或几种为活性组分的载体型催化剂；所述氢源选自氢气、甲酸、甲酰胺、甲酸铵或环己二烯。4.按权利要求1所述的布美他尼的合成方法，其特征在于：所述步骤2)将上述获得式
Ⅴ
所示化合物在溶剂中利用酰胺化试剂，在
‑
20—45℃进行选择性酰胺化，反应时间为1—25小时，制备出式Ⅳ所示化合物3
‑
氨基
‑4‑
苯氧基

【专利技术属性】
技术研发人员：周宪民，贾艳楠，刘晓吉，吴艳坤，
申请(专利权)人：沈阳希贝康医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：