一种医药化合物阿伐那非的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种医药化合物阿伐那非的合成方法，包括以下步骤：第一步：准备55份的乙氧次甲基丙二酸二乙酯(S

【技术实现步骤摘要】
一种医药化合物阿伐那非的合成方法


[0001]本专利技术涉及医药
，具体为一种医药化合物阿伐那非的合成方法。

技术介绍

[0002]阿伐那非(avanafil)，中文化学名称为(s)
‑4‑
[(3－氯
‑4‑
甲氧基苄基)氨基]‑2‑
[2
‑
(羟甲基)
‑1‑
吡咯烷基]‑
n
‑
(2
‑
嘧啶甲基)
‑5‑
嘧啶甲酰胺，是由日本田边三菱制药株式会社授权美国virus公司开发的用于治疗男性勃起功能障碍的药物，于2012年4月27日经美国fda批准在美国上市，商品名为stendra。该药物是一种口服速效的高选择性磷酸二酯酶
‑5‑
(pde)抑制剂。该药物由于口服吸收快，比西地那非、伐他那非等具有起效时间短的优势而受到青睐；
[0003]阿伐那非属于PDE5抑制剂，是一种扩张血管药物，主要作用于血管内皮上，在人体组织上效果较明显，因此对于体组织血管扩张作用较理想。阿伐那非半衰期较短，可快速起效，作用时间较短，属于短效药物。同类药物中他达拉非半衰期较长，药效维持时间也相对较长，所以也被称为长效的PDE5抑制剂。
[0004]目前的阿伐那非种类繁多，大多数的制备工艺都过于复杂，因此对于一些规模较小的药品生产企业来说是无法实现对阿伐那非的生产，为了满足此类较小药企的生产需求，本专利技术研制出一种制备简单的阿伐那非合成方法，如此便能满足此类小型药企的生产所需。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的在于提供一种医药化合物阿伐那非的合成方法，以解决上述
技术介绍
中提出的目前的阿伐那非种类繁多，大多数的制备工艺都过于复杂，因此对于一些规模较小的药品生产企业来说是无法实现对阿伐那非的生产，为了满足此类较小药企的生产需求，本专利技术研制出一种制备简单的阿伐那非合成方法，如此便能满足此类小型药企的生产所需的问题。
[0006]为实现上述目的，本专利技术提供如下技术方案：一种医药化合物阿伐那非的合成方法，包括以下步骤：
[0007]第一步：准备55份的乙氧次甲基丙二酸二乙酯(S
‑
1)和45份的甲硫基脲(S
‑
2)，将乙氧次甲基丙二酸二乙酯(S
‑
1)与甲硫基脲(S
‑
2)进行反应；
[0008]第二步：乙氧次甲基丙二酸二乙酯(S
‑
1)与甲硫基脲(S
‑
2)反应生成嘧啶环(S
‑
3)；
[0009]第三步：接着，将嘧啶环(S
‑
3)与三氯氧磷进行反应，嘧啶环(S
‑
3)与三氯氧磷反应生成S
‑
4；
[0010]第四步：然后将S
‑
4与苄胺化合物(S
‑
5)进行反应，S
‑
4与苄胺化合物(S
‑
5)反应S
‑
6；
[0011]第五步：进一步的将S
‑
6与MCPBA进行反应，由此可得到亚砜化合物(S
‑
7)，亚砜化合物(S
‑
7)经过亲核芳香反应制备成化合物S
‑
8，再将得到的化合物S
‑
8与碱性水进行反应；
[0012]第六步：化合物S
‑
8与碱性水反应后生成S
‑
9，此时将S
‑
9与缩合剂进行反应，最终便可得到阿伐那非。
[0013]优选的，所述乙氧次甲基丙二酸二乙酯(S
‑
1)与甲硫基脲(S
‑
2)需要放在密封的反应釜当中进行，乙氧次甲基丙二酸二乙酯(S
‑
1)与甲硫基脲(S
‑
2)反应过程中反应釜内部的环境为碱性环境。
[0014]优选的，所述嘧啶环(S
‑
3)与三氯氧磷之间的反应为氯化反应，所述嘧啶环(S
‑
3)与三氯氧磷氯化反应时设置的反应温度为30℃。
[0015]优选的，所述S
‑
4与苄胺化合物(S
‑
5)之间的反应为亲核芳香取代反应。
[0016]优选的，所述S
‑
6与MCPBA之间采用氧化反应，所述S
‑
6与MCPBA氧化反应过程中的反应环境的温度为60℃。
[0017]优选的，所述嘧啶环(S
‑
3)中，如果C2
‑
位和C4
‑
位同时有活性相同的离去基团时，亲核芳香取代反应优先发生在C4
‑
位，但有少量的C2
‑
位参与反应的产物。
[0018]优选的，所述C2
‑
位参与反应的产物使用活性差的离去基团甲硫醚占据C2
‑
位，而活性好的离去基团氯占据C4
‑
位，确保反应的高选择性。
[0019]优选的，所述C4
‑
位的反应完成后，再将C2
‑
位的基团活化，即将硫氧化为亚砜。
[0020]优选的，所述C4
‑
位的反应完成后，再将C2
‑
位的基团活化，即将硫氧化为亚砜。
[0021]优选的，所述亚砜通过化合反应制备成亚砜化合物(S
‑
7)。
[0022]与现有技术相比，本专利技术的有益效果是：
[0023]该医药化合物阿伐那非的合成方法，首先通过乙氧次甲基丙二酸二乙酯(S
‑
1)和甲硫基脲(S
‑
2)制备出嘧啶环(S
‑
3)，接着将嘧啶环(S
‑
3)与三氯氧磷反应生成S
‑
4，然后将S
‑
4与苄胺化合物(S
‑
5)反应生成S
‑
6，进一步的将S
‑
6与MCPBA进行反应，由此可得到亚砜化合物(S
‑
7)，亚砜化合物(S
‑
7)经过亲核芳香反应制备成化合物S
‑
8，再将得到的化合物S
‑
8与碱性水进行反应最终便可得到阿伐那非。
附图说明
[0024]图1为本专利技术原理示意图；
[0025]图2为本专利技术反应关系示意图；
[0026]图3为本专利技术化合物S
‑
8制备流程示意图。
具体实施方式
[0027]下面将结合本专利技术实施例中的附图，对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种医药化合物阿伐那非的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：第一步：准备55份的乙氧次甲基丙二酸二乙酯(S
‑
1)和45份的甲硫基脲(S
‑
2)，将乙氧次甲基丙二酸二乙酯(S
‑
1)与甲硫基脲(S
‑
2)进行反应；第二步：乙氧次甲基丙二酸二乙酯(S
‑
1)与甲硫基脲(S
‑
2)反应生成嘧啶环(S
‑
3)；第三步：接着，将嘧啶环(S
‑
3)与三氯氧磷进行反应，嘧啶环(S
‑
3)与三氯氧磷反应生成S
‑
4；第四步：然后将S
‑
4与苄胺化合物(S
‑
5)进行反应，S
‑
4与苄胺化合物(S
‑
5)反应S
‑
6；第五步：进一步的将S
‑
6与MCPBA进行反应，由此可得到亚砜化合物(S
‑
7)，亚砜化合物(S
‑
7)经过亲核芳香反应制备成化合物S
‑
8，再将得到的化合物S
‑
8与碱性水进行反应；第六步：化合物S
‑
8与碱性水反应后生成S
‑
9，此时将S
‑
9与缩合剂进行反应，最终便可得到阿伐那非。2.根据权利要求1所述的一种医药化合物阿伐那非的合成方法，其特征在于：所述乙氧次甲基丙二酸二乙酯(S
‑
1)与甲硫基脲(S
‑
2)需要放在密封的反应釜当中进行，乙氧次甲基丙二酸二乙酯(S
‑
1)与甲硫基脲(S
...

【专利技术属性】
技术研发人员：王淑娟，刘湧涛，程桂茹，石富强，
申请(专利权)人：长春工业大学，
类型：发明
国别省市：