一种抗DLL3的纳米抗体、相关产品和用途制造技术

本申请公开了一种抗DLL3的纳米抗体、相关产品和用途。所述纳米抗体包含CDR1、CDR2和CDR3的重链可变区，所述CDR1的氨基酸序列如SEQ ID No.1

【技术实现步骤摘要】
一种抗DLL3的纳米抗体、相关产品和用途


[0001]本申请涉及生物医药
，特别是涉及一种抗DLL3的纳米抗体、相关产品和用途。

技术介绍

[0002]重链抗体(heavy chain antibody，HcAb)发现于骆驼和鲨鱼类动物体内，是一种天然缺失轻链，只有重链组成的抗体。克隆其可变区可以得到只有重链可变区组成的单域抗体，称为VHH(Variable domain of heavy chain of heavy chain antibody)，也称为纳米抗体(nanobody)，它是最小的功能性抗原结合片段。与普通抗体不同，纳米抗体是一条含有大约110个氨基酸的肽链，其分子量约为普通抗体的1/10，纳米抗体与普通抗体及重组单链抗体(single chain fragment variable，scFv)相比，具有分子小、稳定性好、可溶性好、易于表达、生产成本低等优点，在免疫实验、诊断与治疗中，具有广阔的应用前景。
[0003]据报道，全世界范围内，肺癌是死亡率最高的癌种，2020年大约死亡180万例(18％)。肺癌按病理类型划分为小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞癌(NSCLC)，两者分别约占肺癌的15％和85％。小细胞肺癌(SCLC)是一种高度致命性和侵袭性的神经内分泌肿瘤。由于小细胞肺癌(SCLC)对化疗和放疗高度敏感，因此化疗和放疗联合治疗已成为小细胞肺癌所有阶段公认的标准治疗方法，但预后极差，5年内的生存率小于5％。
[0004]近年来，免疫治疗在非小细胞肺癌和其他类型癌症的临床治疗中取得了巨大的成功。然而，小细胞肺癌(SCLC)免疫治疗的进展却未达到令人满意的效果。因此，迫切需要寻找其他更有效的免疫疗法。
[0005]δ样蛋白3(DLL3)存在于Notch信号通路中，是一种抑制性配体以及高度肿瘤选择性蛋白，Notch通路在小细胞肺癌(SCLC)中发挥着抑癌作用，并在小细胞肺癌(SCLC)等神经内分泌肿瘤中表达。由于δ样蛋白3(DLL3)在小细胞肺癌(SCLC)的肿瘤细胞表面高表达，而在正常成人组织中几乎不表达，因此DLL3被认为是SCLC免疫疗法中非常有吸引力的靶点。
[0006]Saunders等人发现δ样蛋白3(DLL3)在小细胞肺癌(SCLC)和大细胞神经内分泌癌(LCNEC)肿瘤细胞表面高表达，因此靶向δ样蛋白3(DLL3)的ADC(抗体
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药偶联物)，SC16LD6.5，可以有效根除SCLC和LCNEC PDX(患者来源的异种移植物)肿瘤中表达DLL3的肿瘤起始细胞(TIC)。Furuta M等人证明了DLL3通过调节SNAI1/Snail来促进SCLC模型中的肿瘤生长、迁移和侵袭。靶向DLL3/CD3的双特异性抗体，AMG 757，用于增加免疫细胞，促进SCLC肿瘤细胞凋亡。AMG 757目前正在SCLC患者的1期临床研究(NCT03319940)中进行评估。综上所述，DLL3可作为SCLC免疫治疗的靶点。
[0007]探索针对DLL3的嵌合抗原受体T细胞(CAR
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T)用于小细胞肺癌(SCLC)的治疗，有望为小细胞肺癌(SCLC)治疗带来更多选择，对于治疗小细胞肺癌(SCLC)具有重要意义。

技术实现思路

[0008]鉴于以上所述现有技术的缺点，本申请的目的在于提供一种抗DLL3的纳米抗体、
相关产品和用途，本申请的抗DLL3的纳米抗体具有较高亲和力，能够作为嵌合抗原受体分子的抗原结合结构域制备CAR
‑
T细胞，所得CAR
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T细胞在肿瘤治疗方面具有较好的应用前景，用于解决现有技术中的问题。
[0009]为实现上述目的，本专利技术具体采用如下技术方案。
[0010]本申请的第一方面提供一种抗DLL3的纳米抗体，所述纳米抗体包括包含CDR1、CDR2和CDR3的重链可变区，
[0011]所述CDR1的氨基酸序列如SEQ ID No.1
‑
SEQ ID No.6其中之一所示序列；
[0012]所述CDR2的氨基酸序列如SEQ ID No.7
‑
SEQ ID No.12其中之一所示序列；
[0013]所述CDR3的氨基酸序列如SEQ ID No.13
‑
SEQ ID No.18其中之一所示序列。
[0014]在某些实施方式中，所述CDR1的氨基酸序列包括SEQ ID No.1所示序列，CDR2的氨基酸序列包括SEQ ID No.7所示序列，CDR3的氨基酸序列包括SEQ ID No.13所示序列。
[0015]在某些实施方式中，所述CDR1的氨基酸序列包括SEQ ID No.1所示序列，CDR2的氨基酸序列包括SEQ ID No.8所示序列，CDR3的氨基酸序列包括SEQ ID No.14所示序列。
[0016]在某些实施方式中，所述CDR1的氨基酸序列包括SEQ ID No.2所示序列，CDR2的氨基酸序列包括SEQ ID No.9所示序列，CDR3的氨基酸序列包括SEQ ID No.14所示序列。
[0017]在某些实施方式中，所述CDR1的氨基酸序列包括SEQ ID No.3所示序列，CDR2的氨基酸序列包括SEQ ID No.10所示序列，CDR3的氨基酸序列包括SEQ ID No.15所示序列。
[0018]在某些实施方式中，所述CDR1的氨基酸序列包括SEQ ID No.1所示序列，CDR2的氨基酸序列包括SEQ ID No.9所示序列，CDR3的氨基酸序列包括SEQ ID No.16所示序列。
[0019]在某些实施方式中，所述CDR1的氨基酸序列包括SEQ ID No.4所示序列，CDR2的氨基酸序列包括SEQ ID No.8所示序列，CDR3的氨基酸序列包括SEQ ID No.16所示序列。
[0020]在某些实施方式中，所述CDR1的氨基酸序列包括SEQ ID No.5所示序列，CDR2的氨基酸序列包括SEQ ID No.11所示序列，CDR3的氨基酸序列包括SEQ ID No.17所示序列。
[0021]在某些实施方式中，所述CDR1的氨基酸序列包括SEQ ID No.1所示序列，CDR2的氨基酸序列包括SEQ ID No.9所示序列，CDR3的氨基酸序列包括SEQ ID No.14所示序列。
[0022]在某些实施方式中，所述CDR1的氨基酸序列包括SEQ ID No.6所示序列，CDR2的氨基酸序列包括SEQ ID No.12所示序列，CDR3的氨基酸序列包括SEQ ID No.18所示序列。
[0023]在某些实施方式中，所述CDR1的氨基酸序列包括SEQ ID No.2所示序列，CDR2的氨基酸序列包括SEQ ID No.9所示序列，CDR3的氨基酸序列包括SEQ ID No.13所示序列。
[0024]在某些实施方式中，还包括框架区FR1
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FR4：所述框架区F本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种抗DLL3的纳米抗体，其特征在于，所述纳米抗体包括包含CDR1、CDR2和CDR3的重链可变区，所述CDR1的氨基酸序列如SEQ ID No.1
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SEQ ID No.6其中之一所示序列；所述CDR2的氨基酸序列如SEQ ID No.7
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SEQ ID No.12其中之一所示序列；所述CDR3的氨基酸序列如SEQ ID No.13
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SEQ ID No.18其中之一所示序列。2.如权利要求1所述的纳米抗体，其特征在于，包括如下技术特征中的一项或多项：1)所述CDR1的氨基酸序列包括SEQ ID No.1所示序列，CDR2的氨基酸序列包括SEQ IDNo.7所示序列，CDR3的氨基酸序列包括SEQ ID No.13所示序列；2)所述CDR1的氨基酸序列包括SEQ ID No.1所示序列，CDR2的氨基酸序列包括SEQ IDNo.8所示序列，CDR3的氨基酸序列包括SEQ ID No.14所示序列；3)所述CDR1的氨基酸序列包括SEQ ID No.2所示序列，CDR2的氨基酸序列包括SEQ IDNo.9所示序列，CDR3的氨基酸序列包括SEQ ID No.14所示序列；4)所述CDR1的氨基酸序列包括SEQ ID No.3所示序列，CDR2的氨基酸序列包括SEQ IDNo.10所示序列，CDR3的氨基酸序列包括SEQ ID No.15所示序列；5)所述CDR1的氨基酸序列包括SEQ ID No.1所示序列，CDR2的氨基酸序列包括SEQ IDNo.9所示序列，CDR3的氨基酸序列包括SEQ ID No.16所示序列；6)所述CDR1的氨基酸序列包括SEQ ID No.4所示序列，CDR2的氨基酸序列包括SEQ IDNo.8所示序列，CDR3的氨基酸序列包括SEQ ID No.16所示序列；7)所述CDR1的氨基酸序列包括SEQ ID No.5所示序列，CDR2的氨基酸序列包括SEQ IDNo.11所示序列，CDR3的氨基酸序列包括SEQ ID No.17所示序列；8)所述CDR1的氨基酸序列包括SEQ ID No.1所示序列，CDR2的氨基酸序列包括SEQ IDNo.9所示序列，CDR3的氨基酸序列包括SEQ ID No.14所示序列；9)所述CDR1的氨基酸序列包括SEQ ID No.6所示序列，CDR2的氨基酸序列包括SEQ IDNo.12所示序列，CDR3的氨基酸序列包括SEQ ID No.18所示序列；10)所述CDR1的氨基酸序列包括SEQ ID No.2所示序列，CDR2的氨基酸序列包括SEQID No.9所示序列，CDR3的氨基酸序列包括SEQ ID No.13所示序列。3.如权利要求1所述的纳米抗体，其特征在于，还包括框架区FR1
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FR4：所述框架区FR1的氨基酸序列包括如SEQ ID No.19
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SEQ ID No.22其中之一所示序列，所述框架区FR2的氨基酸序列包括如SEQ ID No.23
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SEQ ID No.27其中之一所示序列，所述框架区FR3的氨基酸序列包括如SEQ ID No.28
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SEQ ID No.33其中之一所示序列，所述框架区FR4的氨基酸序列包括如SEQ ID No.34或SEQ ID No.35所示序列。4.如权利要求3所述的纳米抗体，其特征在于，包括如下技术特征中的一项或多项：1)所述框架区FR1的氨基酸序列包括SEQ ID No.19所示序列，框架区FR2的氨基酸序列包括SEQ ID No.23所示序列，框架区FR3的氨基酸序列包括SEQ ID No.29所示序列，框架区FR4的氨基酸序列包括SEQ ID No.34所示序列；2)所述框架区FR1的氨基酸序列包括SEQ ID No.20所示序列，框架区FR2的氨基酸序列包括SEQ ID No.24所示序列，框架区FR3的氨基酸序列包括SEQ ID No.29所示序列，框架区FR4的氨基酸序列包括SEQ ID No.34所示序列；3)所述框架区FR1的氨基酸序列包括SEQ ID No.21所示序列，框架区FR2的氨基酸序列
包括SEQ ID No.24所示序列，框架区FR3的氨基酸序列包括SEQ ID No.30所示序列，框架区FR4的氨基酸序列包括SEQ ID No.34所示序列；4)所述框架区FR1的氨基酸序列包括SEQ ID No.22所示序列，框架区FR2的氨基酸序列包括SEQ ID No.25所示序列，框架区FR3的氨基酸序列包括SEQ ID No.31所示序列，框架区FR4...

【专利技术属性】
技术研发人员：余学军，狄升蒙，范艳秋，张世伟，李照润，马恒，
申请(专利权)人：华道上海生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：