本发明专利技术公开了一种预测非小细胞肺癌免疫治疗获益程度及预后的生物标志物及应用。本发明专利技术筛选出相关41个标志物并建立了一种基于肿瘤微环境的分子评分模型(IKC评分)。本发明专利技术的IKC评分依据肿瘤微环境特征构建，一定程度上反映了肿瘤微环境激活情况，同时结合肿瘤细胞特征及免疫检查点基因表达水平，可以更全面地评估肿瘤及肿瘤微环境，进而更精准筛选出免疫治疗获益潜在人群。另外，该IKC评分可筛选出一部分可从免疫治疗中获益PD
【技术实现步骤摘要】
一种预测非小细胞肺癌免疫治疗获益程度及预后的生物标志物及应用
[0001]本专利技术属于生物医药
，具体涉及一种预测非小细胞肺癌免疫治疗获益程度及预后的生物标志物及应用。
技术介绍
[0002]肺癌是目前世界范围内发病率和死亡率都位列前茅的恶性肿瘤，2015版世界卫生组织肺部肿瘤的组织病理学分类依据形态和结构基础将肺癌分为鳞癌和腺癌两大类，其中非小细胞肺癌(non
‑
small cell lung cancer,NSCLC)约占其总数的85％，成为严重威胁人类生命健康的社会问题。肺癌的预后因素众多，具有相同临床分期和组织学分级的肺癌患者接受相同的治疗方案，其预后也可能不同。
[0003]近年来，以免疫检查点抑制剂(Immune checkpoint blocades，ICBs)为主的免疫治疗在晚期肺癌中取得了突破性的进展，为患者带来了更多的生存获益，改变了非小细胞肺癌的整体治疗格局。但该疗法最大的挑战在于患者疗效差异悬殊，多项研究显示仅部分肺癌患者可从该疗法获益。寻找能精准预测该治疗反应的生物标志物，发现该疗法的耐药机制，制定相应的个体化治疗方案，避免过度治疗和不当治疗给患者带来的伤害和负担，是临床迫切需要解决的问题。近年的研究结果显示，免疫治疗在抗肿瘤上显示出巨大价值，作为癌症免疫疗法的关键组成部分，免疫检查点阻断疗法(如PD
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1/PD
‑
L1抗体)颠覆了多种晚期癌症的治疗。不过，目前，只有少部分肿瘤患者能够响应这类疗法，因此，如何精准得筛选出能从检查点抑制剂中获益的患者群体，是肺癌免疫治疗面临的最大挑战。
[0004]根据TNM分期系统进行分期，同一类型肿瘤相同分期的不同患者经过相同或类似治疗后,其临床结局有显著差异,这表明该分期系统在提供预后信息和指导术后化疗决策方面存在局限性。目前用于预测晚期非小细胞肺癌免疫检查位点阻滞剂疗效的生物标志物的研究主要集中在免疫组化技术检测的PD
‑
L1的表达水平，肿瘤突变负荷(Tumor mutation burden，TMB)，和高度微卫星不稳定性(High
‑
frequency microsatellite instability，MSI
‑
H)等。虽然对于免疫治疗适宜人群筛选和疗效预测的生物标志物越来越多，但PD
‑
L1仍是目前应用最为广泛的指标。KEYNOTE
‑
024研究中，对于PD
‑
L1高表达(≥50％)的晚期NSCLC患者，帕博利珠单抗较含铂化疗显著改善5年生存率(32％vs 16％)。IMpower110研究中，PD
‑
L1高表达人群使用阿替利珠单抗，其OS较化疗显著延长(20.2vs 13.1)。
[0005]然而，PD
‑
L1作为生物标志物预测检查点抑制剂疗效存在局限性：
①
PD
‑
L1在肿瘤中的表达存在异质性，不同瘤种以及同一肿瘤的不同区域，肿瘤病灶和转移灶之间都可存在PD
‑
L1的表达差异；
②
抗体和染色情况缺乏标准化，PD
‑
L1表达水平主要通过免疫组化染色情况进行评估。而目前临床研究中用于PD
‑
L1免疫组化染色的抗体不一，染色情况也受制于评估者的主观判断；
③
关于PD
‑
L1有效性的界定标准模糊，PD
‑
L1表达强度，即多少百分比判定为“阳性”存在争议。在KEYNOTE
‑
010研究中证实了PD
‑
L1表达水平(＞50％)与临床获益之间的相关性。PD
‑
L1 28
‑
8pharm Dx(Dako)IHC检测在晚期NSCLC和接受纳武利尤单抗的黑
素瘤患者中被批准，其评分系统定义PD
‑
L1表达＜1％为阴性，低表达为1％
‑
5％，中间表达为5％
‑
10％，高表达为＞10％。
④
通过免疫组织化学检测为PD
‑
L1阴性的患者仍然可以通过抗PD
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1或抗PD
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L1疗法获得临床益处，PD
‑
L1阳性只是帕博利珠单抗治疗NSCLC患者的必要条件。
[0006]肿瘤突变负荷被定义为肿瘤基因组中每个编码区的突变总数，其范围包含几个到数千个突变。高肿瘤突变负荷(TMB
‑
H)可反映肿瘤基因突变量累积被认可为肿瘤免疫治疗潜在的生物标志物，通常提示着更高的免疫原性和增加的T细胞反应性(4)。TMB
‑
H在晚期NSCLC可能帮助预测较高的ICIs治疗反应，但其在预测OS获益上并不完全可靠。如在纳武单抗及阿替利珠单抗的临床研究中，TMB
‑
H患者的治疗反应率较高、进展较晚，但OS并无差异。在MYSTIC研究中，在TMB
‑
H患者接受度伐利尤单抗单药免疫治疗较化疗，既未推迟进展，亦未提升OS。因此，TMB效用的主要限制在于TMB并不总是与更好的ICB反应和延长总生存期相关。另外，不同的测试算法的使用和未经验证的界值设定也是影响TMB的疗效预测的可靠性的重要因素。两项对比非小细胞肺癌一线化疗与免疫治疗优劣性的临床研究，KEYNOTE
‑
021和KEYNOTE
‑
189的研究结果表明，不同肿瘤突变负荷的患者疗效表现一致。
[0007]微卫星是短DNA序列的串联重复序列，在真核生物的基因组中广泛存在。人类错配修复基因(MMR基因)经转录翻译后可表达相应的错配修复蛋白，如果任一MMR蛋白表达缺失可造成细胞的错配修复功能缺陷，则对DNA复制过程中的碱基错配丧失修复功能而造成累积，导致微卫星不稳定(MSI)的发生。2017年，美国FDA批准PD
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1抑制剂pembrolizumab治疗微卫星高度不稳定(MSI
‑
H)/错配修复缺陷(dMMR)的实体瘤患者，瘤种覆盖结直肠癌、胃癌、非小细胞肺癌等15个不同部位的恶性肿瘤。以上研究报道表明MSI
‑
H是一种泛肿瘤免疫治疗预测因子，但其预测价值仅适用于<1％的NSCLC患者中，这表明MSI
‑
H不能适用于大范围筛选免疫治疗应答者。
[0008]综上，现有的生物标志物包括PD
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L1的表达水平，TMB和MSI
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H等的临床应用均面临挑战，仅局限于肿瘤细胞特征，而忽略了肿瘤细胞所处的微环境同样在介导抗肿瘤免疫过程中发挥重要作用，提示仍然需要开发更精准更全面的标志物以预测非小细胞肺癌免疫治疗疗效，开发新的稳健的生物标志物及探索有效的生物标志物联合检测策略可能是应对这一挑战的关键。
[0009]而且，目前多种生物标志物本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种预测肺癌免疫治疗获益程度和/或预后的标志物，其特征在于，所述标志物包括A类基因、B类基因和C类基因：A类基因：MS4A6A、C1QC、HLA
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DQB1、RAMP2、MATN3、CDK15、WNT2、FOLR2、HPGD、KDR、LGMN、PTGER2、F13A1、SLCO2B1、TMEM100；B类基因：KRTAP5
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5、KCNC1、ADAM30、CELF3、PNMA5、POU3F2、UNC80、TMEM132D、ATP2B3、CPLX2、ZFP42、INA、KRTAP5
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1、GP2、SCGN、ST18、BLOC1S5
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TXNDC5、FMN2、ANO3；C类基因：CD274、PDCD1LG2、CTLA4、PDCD1、LAG3、HAVCR2、TIGIT。2.根据权利要求1所述的标志物，其特征在于，所述标志物用于预测肺癌免疫治疗获益程度和/或预后的风险评分的计算公式为：风险评分＝A类基因表达量的平均值+B类基因表达量的平均值
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C类基因表达量的平均值。3.标志物在制备预测肺癌免疫治疗获益程度和/或预后的产品中的应用，其特征在于，所述标志物如权利要求1...
【专利技术属性】
技术研发人员：廖旺军，曾东强，吴佳妮，
申请(专利权)人：南方医科大学南方医院，
类型：发明
国别省市：
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