使用每日低剂量的类视黄醇化合物治疗视觉障碍的方法技术

本文提供了治疗患有视觉障碍的受试者的方法，所述方法包括每天向所述受试者施用约0.1mg至20mg剂量的类视黄醇化合物。在一些实施例中，所述类视黄醇化合物是9

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用每日低剂量的类视黄醇化合物治疗视觉障碍的方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请根据35 U.S.C.
§
119(e)要求于2020年6月9日提交的美国临时申请序列号63/036,862的优先权的权益，所述美国临时申请的公开内容以全文引用的方式并入本文。
[0003]在联邦政府资助的研究和开发下作出的专利技术权利的声明
[0004]不适用
[0005]对在光盘上提交的“序列表”、表格或计算机程序列表附录的引用
[0006]不适用

技术介绍

[0007]一些类型的遗传性视网膜缺陷扰乱或干扰了11
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视黄醛的产生、转化和/或再生，所述11
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视黄醛是类视黄醇或视觉循环中的关键维生素A衍生物。11
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视黄醛是一种内源性类视黄醇，所述内源性类视黄醇在视网膜色素上皮(RPE)中产生并且由RPE通过全反式视黄醇(衍生自饮食的维生素A)的异构化和氧化产生。11
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视黄醛起到发色团的作用，并且与视蛋白共价且可逆结合以形成视紫红质。当可见光子被11
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视黄醛捕获时，视力启动，从而异构化为全反式视黄醛并与视蛋白解离。为了维持视力，需要使全反式视黄醛循环回到11
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视黄醛，这通过涉及类视黄醇或视觉循环中的多种酶和蛋白质的一系列复杂的生化反应(醛还原为全反式视黄醇；醇的酯化；同时进行反式到顺式的异构化和水解为11
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视黄醇；以及氧化为11
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视黄醛)发生。
[0008]内源性类视黄醇缺乏症(如由编码视觉循环中使用的酶和蛋白质的基因中的突变引起的缺乏症或由衰老过程引起的缺乏症)损害11
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视黄醛的合成或再生，其结果是由于无法转导视觉所需的光信号，所述合成或再生的结果由于11
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视黄醛的短缺或耗尽而使视觉功能逐步丧失，并且最终导致失明。
[0009]LRAT和RPE65都是对视觉循环关键的基因。LRAT基因编码酶卵磷脂:视黄醇酰基转移酶(LRAT)，并且RPE65基因编码视网膜色素上皮蛋白65(RPE65)。酶LRAT负责在视觉循环中使11
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视黄醇酯化，而RPE65同时将11
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视黄醇酯水解为醇并使其异构化，因此所得产物为11
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视黄醇。然后氧化步骤产生11
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视黄醛。因此，LRAT和RPE65这两种酶中的每一种均负责11
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视黄醛再生的关键步骤。
[0010]在表型上，LRAT或RPE65中的突变被诊断为莱伯氏先天性黑蒙症(Leber congenital amaurosis，LCA)的亚型或视网膜色素变性(Retinitis pigmentosa，RP)的亚型。LCA是遗传性儿童失明的一种原因，所述遗传性儿童失明从出生或出生后不久影响儿童。患有LCA的患者缺乏产生足够量的11
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视黄醛的能力，并且因此经受出生时视力严重下降、眼球震颤、瞳孔反应差和视网膜电图(ERG)严重减弱。LRAT或RPE65基因中的突变也与常染色体隐性遗传视网膜色素变性(autosomal recessive retinitis pigmentosa，arRP)相关，所述arRP是遗传性视网膜色素变性(RP)的一种，所述RP的特征在于视杆和视锥光感受器退化。患有arRP的患者可能在童年或中年失去视力。典型的视力丧失模式包括青春期的暗适应困难和夜盲症以及青年时期的中周视野丧失。arRP通常自身表现为原发性视
杆退化和继发性视锥退化，并且因此被描述为视杆
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视锥营养不良，其中视杆比视锥受更大的影响。这种光感受器细胞参与的顺序解释了为什么arRP患者最初表现出夜盲，并且只有在晚年才会在昼夜条件下出现视力障碍(Hamel C.,《罕见病孤儿药杂志(Orphanet Journal of Rare Diseases)》L
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40(2006))。arRP是对在生命的头十年内具有良好的中央视力的光感受器退化患者的诊断，即使arRP发病也可能在中年开始或中年后更晚发生(“晚发性arRP”)。随着疾病的进展，患者失去远周边视力，最终发展为管状视力，并且最后在60岁时失去中央视力。
[0011]白点状视网膜变性是视网膜色素变性的另一种形式，它表现出视杆中缺乏11
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视黄醛。由于缺乏11
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顺式视黄醛，衰老也导致夜视下降和对比敏感度丧失。过量的未结合视蛋白被认为会随机刺激视觉转导系统。这可能会在系统中产生噪音，并且因此需要更多的光线和更大的对比度才能看清楚。
[0012]先天性静止性夜盲症(Congenital Stationary Night Blindness，CSNB)和白点状眼底是一组表现为夜盲症的疾病，但并未像RP一样存在进行性视力丧失。一些形式的CSNB是由于11
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视黄醛的再循环延迟而引起的。直到最近，白点状眼底被认为是CSNB的特殊情况，其中视网膜外观异常，视网膜上出现数百个小白点。最近的研究表明，白点状眼底也是一种进行性疾病，即使比视网膜色素变性慢得多。白点状眼底是由导致11
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视黄醛循环延迟的基因缺陷引起的。
[0013]内源性类视黄醇缺乏症也可能与衰老过程相关，即使在编码视觉循环中使用的酶和蛋白质的基因没有遗传性基因突变的情况下也是如此。由于缺乏11
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视黄醛，年龄相关性视觉障碍包括例如夜视丧失、夜盲症和对比敏感。这与以下发现一致，即与人类衰老相关的光暴露后视杆介导的暗适应的显著减慢与视紫红质的延迟再生有关(Jackson,G.R.等人,《视觉研究杂志(J.Vision Research)》39,3975
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3982(1999))。另外，过量的未结合视蛋白(由于11
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视黄醛短缺)被认为会随机刺激视觉转导系统。这可能会在系统中产生噪声，并且因此需要更多的光线和/或更大的对比度才能看得清楚。
[0014]动物模型已表明，除非眼睛被遮住，否则类视黄醇化合物(即高度光敏的化合物)在几小时内就会被视网膜发出的光异构化或“漂白”。这些研究是在用合成类视黄醇治疗期间和治疗之后直到评估期将动物置于黑暗中进行的，以使本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗患有视觉障碍的受试者的方法，所述方法包括每天向所述受试者施用约0.1mg至20mg剂量的9
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视黄醇乙酸酯。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述9
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视黄醇乙酸酯的剂量为约0.5mg至10mg。3.根据权利要求1所述的方法，其中所述9
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视黄醇乙酸酯的剂量为约0.5mg至5mg。4.根据权利要求1所述的方法，其中所述9
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视黄醇乙酸酯的剂量为约0.5mg。5.根据权利要求1所述的方法，其中所述9
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视黄醇乙酸酯的剂量为约1mg。6.根据权利要求1所述的方法，其中所述9
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视黄醇乙酸酯的剂量为约1.5mg。7.根据权利要求1所述的方法，其中所述9
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视黄醇乙酸酯的剂量为约2mg。8.根据权利要求1所述的方法，其中所述9
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视黄醇乙酸酯的剂量为约3mg。9.根据权利要求1所述的方法，其中所述9
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视黄醇乙酸酯的剂量为约4mg。10.根据权利要求1所述的方法，其中所述9
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视黄醇乙酸酯的剂量为约5mg。11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中每天施用一次9
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视黄醇乙酸酯。12.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中每天施用两次9
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视黄醇乙酸酯。13.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中施用所述9
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视黄醇乙酸酯持续至少30天的时间段。14.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中施用所述9
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视黄醇乙酸酯持续至少60天的时间段。15.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中施用所述9
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视黄醇乙酸酯持续至少90天的时间段。16.一种治疗患有视觉障碍的受试者的方法，所述方法包括每天向所述受试者施用一次有效量的9
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视黄醇乙酸酯，其中所述有效量的9
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视黄醇乙酸酯维持至少2nM的9
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视黄醇的谷循环血浓度。17.根据权利要求16所述的方法，其中所述有效量的9
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视黄醇乙酸酯维持至少3nM的9
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视黄醇的谷循环血浓度。18.根据权利要求16所述的方法，其中所述有效量的9
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视黄醇乙酸酯维持至少4nM的9
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视黄醇的谷循环血浓度。19.根据权利要求16所述的方法，其中所述有效量的9
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视黄醇乙酸酯维持2nM至20nM的9
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视黄醇的循环血浓度。20.根据权利要求16所述的方法，其中所述有效量的9
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视黄醇乙酸酯维持3nM至10nM的9
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视黄醇的循环血浓度。21.根据权利要求16所述的方法，其中在每天给药一次9
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视黄醇乙酸酯之后观察到的9
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视黄醇的C
max
不超过20nM。22.根据权利要求16所述的方法，其中在每天给药一次9
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视黄醇乙酸...

【专利技术属性】
技术研发人员：G，
申请(专利权)人：典晶生物医药科技苏州有限公司，
类型：发明
国别省市：