激活内源性抗菌药物治疗SARS-COV-2感染制造技术

本文提供了在需要其的受试者中治疗COVID

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】激活内源性抗菌药物治疗SARS
‑
COV
‑
2感染
[0001]相关申请的交叉参考
[0002]特此声明，根据35 U.S.C.
§
119(e)，于2020年4月6日提交的美国临时专利申请第63/006034号、于2020年4月7日提交的美国临时专利申请第63/006563号、于2020年4月13日提交的美国临时专利申请第63/009155号、于2020年4月20日提交的美国临时专利申请第63/012781号和于2020年5月31日提交的美国临时专利申请第63/032714号的权益，并通过引用将其公开并入本文。
[0003]序列表以引用的方式并入
[0004]通过引用将计算机可读的核苷酸/氨基酸序列表整体并入本文中，该同时提交该序列表并以如下标识：创建于2021年4月4日的名称为55530ESeq.txt的ASCII(文本)文件；大小：156198字节。


[0005]本公开一般涉及SARS
‑
CoV
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2感染的治疗。更具体地说，本专利技术涉及用骨化二醇(包括缓释骨化二醇(ERC))治疗SARS
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CoV
‑
2感染，其特征在于靶血清总25
‑
羟基维生素D浓度阈值。
技术背景
[0006]严重急性呼吸综合征冠状病毒2型(SARS
‑
CoV
‑
2)是一种属于冠状病毒科包膜病毒的新型病毒。SARS
‑
>CoV
‑
2是一种与蝙蝠冠状病毒基因相似的正链RNA病毒(Hui等人.，International J Infectious Diseases 91：264
‑
266(2020))。截至2020年3月底，超过90万人感染SARS
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CoV
‑
2，超过45000人死于由SARS
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CoV
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2感染引起的冠状病毒2019(COVID
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19)。到2020年5月底，全世界有近600万人被诊断为感染，死亡人数超过35万。
[0007]目前，还没有政府监管机构批准的治疗COVID
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19或SARS
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CoV
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2感染的药物。尽管抗疟药物、氯喹和羟氯喹(含有或不含抗生素(如阿奇霉素))已被评估用于治疗SARS
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CoV
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2患者(Liu等人.，Cell Discov 6：16(2020)；Yao等人.，Clin Infect Dis PMID32150618；and Gautret等人.，Int J Antimicro Agents PMID 32205204,105949(2020))，但治疗效果尚未在大型的、适当控制的临床试验环境中得到证实。参考例如，Yazdany and Kim，Annals of Internal Medicine DOI：10.7326/M20
‑
1334(2020)。因此，需要预防SARS
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CoV
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2感染和治疗SARS
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CoV
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2受试者或COVID
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19受试者的方法。
[0008]已在例如美国专利第82207149号、第8426391号、第9861644号、美国专利申请公开第2019/0083513A1号和国际专利申请公开第WO2020/044314A1号中描述了缓释骨化二醇(ERC)剂型和相关方法，其全部公开内容通过引用并入本文中。FDA批准的相关产品以骨化二醇缓释胶囊的形式销售。

技术实现思路

[0009]本公开的一方面提供了治疗或预防SARS
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CoV
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2感染或COVID
‑
19疾病的方法，所述
方法包括向需要其的受试者施用有效量的25
‑
羟基维生素D，任选地，其缓释制剂以实现血清总25
‑
羟基维生素D水平至少为50ng/mL，或至少60ng/mL。
[0010]本公开的另一方面提供了降低需要其的和感染SARS
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CoV
‑
2的受试者的病毒载量的方法，所述方法包括向需要其的受试者施用有效量的25
‑
羟基维生素D，任选地，其缓释制剂，以实现血清总25
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羟基维生素D水平至少为50ng/mL，或至少60ng/mL。
[0011]本公开的另一方面提供了用于治疗SARS
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CoV
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2感染或COVID
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19疾病的方法中的25
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羟基维生素D组合物，如本文进一步描述的，任选地为缓释25
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羟基维生素D组合物。
[0012]本公开的另一方面提供了25
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羟基维生素D在制造用于治疗SARS
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CoV
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2感染或COVID
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19疾病的药物中的用途，如本文进一步描述的，任选地为25
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羟基维生素D的缓释制剂。
[0013]本公开的另一方面提供了包含25
‑
羟基维生素D和基于蜡的控释剂的软胶囊控释剂型，其中剂型的体外和体内释放曲线比参考剂型RAYALDEE快，任选地快1
‑
10％。
[0014]本公开的另一方面提供了治疗患者中与SARS
‑
CoV
‑
2感染相关的病症的方法，包括向患者施用药学有效量的口服剂型的25
‑
羟基维生素D3的维持剂量，其中患者的维生素D代谢物比率(VMR，以血清24,25
‑
二羟基维生素D3与血清25
‑
羟基维生素D3的比值的100倍计算)在整个维持剂量给药期(maintenance dosing period)保持基本地恒定或降低。
[0015]本公开的另一方面提供了用于治疗患有或疑似患有SARS
‑
CoV
‑
2感染的患者的给药方案，包括向患者施用包含控释赋形剂和药学有效量的25
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羟基维生素D3的缓释剂型，并且其中剂型在维持剂量给药期以30至70μg/天的量施用并且任选地，在治疗的第一天，第二天或第三天，在负荷剂量给药期(loading dosing period)之前以300至900μg/天的范围的量进行施用，其中患者的维生素D代谢物比率(VMR，以血清24,25
‑
二羟基维生素D3与血清25
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羟基维生素D3的比值的100倍计算)在维持剂量给药期保持基本恒定或降低。
[0016]本公开的另一方面提供了一种硬胶囊剂型，其包括硬壳胶本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗SARS
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CoV
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2感染的方法，其包括给有需要的受试者施用有效量的25
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羟基维生素D化合物的缓释制剂，以达到至少50ng/ml的血清总25
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羟基维生素D水平，并治疗SARS
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CoV
‑
2感染。2.一种降低有需要且感染SARS
‑
CoV
‑
2的受试者的病毒载量的方法，其包括向该受试者施用有效量的25
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羟基维生素D化合物的缓释制剂以达到至少50ng/ml的总血清总25
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羟基维生素D水平并降低该受试者的SARS
‑
CoV
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2病毒载量。3.一种治疗被证实患有SARS
‑
CoV
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2感染的受试者中的轻度到中度SARS
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CoV
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2感染的方法，其包括向受试者施用25
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羟基维生素D化合物以达到至少50ng/ml的血清总25
‑
羟基维生素D水平。4.根据权利要求3所述的方法，其中，每个胸部/呼吸道和身体/全身区域的4.根据权利要求3所述的方法，其中，每个胸部/呼吸道和身体/全身区域的评分至少为1.5，并且没有指示更严重疾病的临床体征。5.根据权利要求4所述的方法，其中，指示更严重疾病的临床体征选自室内空气中氧饱和度<94％和呼吸速率>30bpm中的一种或两种。6.一种增强感染SARS
‑
CoV
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2的受试者的免疫应答的方法，其中，包括向受试者施用25
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羟基维生素D化合物的缓释制剂以达到至少50ng/ml的血清总25
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羟基维生素D水平。7.根据权利要求6所述的方法，其中，免疫应答是一种适应性免疫应答。8.根据权利要求6所述的方法，其中，免疫应答是一种体液免疫应答。9.根据权利要求7所述的方法，其中，体液免疫应答包括与SARS
‑
CoV
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2蛋白结合的中和抗体的产生。10.根据前述权利要求的任一项所述的方法，其中，该量有效地增加受试者的免疫细胞介导的抗微生物肽(AMP)的合成。11.根据权利要求10所述的方法，其中，抗微生物肽是LL37。12.根据权利要求11所述的方法，其中，免疫细胞是单核细胞、巨噬细胞和树突细胞组中的一种或多种细胞类型。13.根据前述权利要求的任一项所述的方法，其中，所述量可有效使受试者的血清总25
‑
羟基维生素D水平达到50ng/ml至100ng/ml。14.根据前述权利要求的任一项所述的方法，其中，所述量可有效使受试者的血清总25
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羟基维生素D水平达到至少60ng/ml，或大于60ng/ml。15.根据前述权利要求的任一项所述的方法，其中，将血清总25
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羟基维生素D水平维持在至少50ng/ml、或至少60ng/ml、或大于60ng/ml的升高水平达至少7天。16.根据前述权利要求的任一项所述的方法，其中，将血清总25
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羟基维生素D水平维持在至少50ng/ml、或至少60ng/ml、或大于60ng/ml的升高水平，达至少14天、或至少21天、或至少28天、或至少35天、或至少42天。17.根据前述权利要求的任一项所述的方法，其中，包括向受试者施用负荷剂量的缓释25
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羟基维生素D制剂，随后施用一种或多种维持剂量的25
‑
羟基维生素D化合物。18.根据权利要求17所述的方法，其中，所述负荷剂量大于约500μg。19.根据权利要求17至18中任一项所述的方法，其中，所述负荷剂量小于约1000μg。20.根据权利要求17至19中任一项所述的方法，其中，所述负荷剂量为至少或约900μg的25
‑
羟基维生素D化合物。
21.根据权利要求17至20中任一项所述的方法，其中，所述负荷剂量分为两天或两天以上。22.根据权利要求17至20中任一项所述的方法，其中，所述负荷剂量分为三天。23.根据权利要求17至22中任一项所述的方法，其中，治疗前三天的负荷剂量为每天300μg。24.根据权利要求17所述的方法，其中，所述负荷剂量为至少22μg生物可利用量的25羟基维生素D，任选地，在22μg到250μg生物可利用量的25羟基维生素D范围内。25.根据权利要求17至24中任一项所述的方法，其中，所述一种或多种维持剂量大于约50μg的25
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羟基维生素D化合物。26.根据权利要求25所述的方法，其中，所述一种或多种维持剂量小于或约100μg的25
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羟基维生素D化合物。27.根据权利要求17至26中任一项所述的方法，其中，所述一种或多种维持剂量为约60μg的25
‑
羟基维生素D化合物。28.根据权利要求17至27中任一项所述的方法，其中，包括向所述受试者施用900μg的25
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羟基维生素D化合物的负荷剂量，随后每日维持剂量为至少1周，或至少13天，或至少14天，或19天，或至少20天，或至少26天，或在1天到20天的范围内，或在1天到19天的范围内，或者在1天到30天的范围内。29.根据权利要求28所述的方法，其中，每种每日维持剂量为60μg的25
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羟基维生素D化合物。30.根据权利要求17至24中任一项所述的方法，其中，所述维持剂量为至少6μg的生物可利用量的25
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羟基维生素D，任选地，在约6μg到25μg生物可利用量的25
‑
羟基维生素D的范围内。31.根据前述权利要求的任一项所述的方法，其中，在空腹状态下服用25
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羟基维生素D。32.根据权利要求31所述的方法，其中，所述患者的维生素D代谢物比率(VMR，以血清24,25
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二羟基维生素D3与血清25
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羟基维生素D3的比值的100倍计算)在可选的第一负荷剂量期内是在4到12的范围内，并且在维持剂量给药期内是在3到11的范围内。33.根据权利要求31至32中任一项所述的方法，其中，在维持剂量给药期，所述患者的VMR小于5，或小于4.8。34.根据前述权利要求的任一项所述的方法，其中，所述患者的VMR在至少28天的时间内保持基本恒定或降低，可选地在维持剂量给药期。35.根据前述权利要求的任一项所述的方法，其中，所述患者通过缓释施用25
‑
羟基维生素D，并且患者在28天期间的VMR的变化率小于通过速释施用的生物等效量的25
‑
羟基维生素D所发生的VMR的变化率。36.根据权利要求17至34中任一项所述的方法，其包括施用每日维持剂量至少13天、或至少2周、或至少19天、或至少20天、或至少21天、或至少24天。37.根据前述权利要求的任一项所述的方法，其中，所述25
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羟基维生素D化合物以改性释放剂型，任选地，缓释剂型，和进一步任选地，延迟释放剂型来施用。38.根据前述权利要求的任一项所述的方法，其中，口服所述25
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羟基维生素D化合物。
39.根据权利要求1至17或权利要求36中任一项所述的方法，其中，所述25
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羟基维生素D化合物局部施用。40.根据权利要求39所述的方法，其中，所述25
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羟基维生素D化合物通过透皮贴片施用。41.根据权利要求1至2或权利要求36中任一项所述的方法，其中，静脉注射所述25
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羟基维生素D化合物。42.根据前述权利要求的任一项所述的方法，其中，所述25
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羟基维生素D化合物包含25
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羟基维生素D2或25
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羟基维生素D3，或25
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羟基维生素D2和25
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羟基维生素D3的组合。43.根据前述权利要求的任一项所述的方法，其中，所述25
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羟基维生素D化合物是25
‑
羟基维生素D3。44.根据前述权利要求的任一项所述的方法，其中，所述受试者表现出以下一种或多种症状：发烧、疲劳、咳嗽和/或呼吸困难。45.根据前述权利要求的任一项所述的方法，其中，所述受试者表现出肺炎或肺炎样症状。46.根据前述权利要求的任一项所述的方法，其中，所述受试者患有冠状病毒疾病2019(COVID
‑
19)。47.根据前述权利要求的任一项所述的方法，其中，与安慰剂相比，施用25
‑
羟基维生素D可加速外周血单核细胞中急性，亚急性和晚期炎症反应相关的甲基组和转录组。48.根据前述权利要求的任一项所述的方法，其中，与安慰剂相比，所述受试者的外周血单核细胞PBMC计数增加。49.根据前述权利要求的任一项所述的方法，其中，与安慰剂相比，所述受试者的外周血中性粒细胞计数增加。50.根据前述权利要求的任一项所述的方法，其中，与安慰剂相比，所述受试者的SARS
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CoV
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2滴度水平或病毒载量降低。51.根据权利要求50所述的方法，其中，与安慰剂相比，所述受试者在治疗第7天的SARS
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CoV
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2滴度水平或病毒载量降低。52.根据权利要求50至51中任一项所述的方法，其中，与安慰剂相比，所述受试者在治疗第14天、治疗第20天、治疗第28天、治疗第35天或治疗第42天的SARS
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CoV
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2滴度水平或病毒载量降低。53.根据前述权利要求的任一项所述的方法，其中，例如，在治疗的第7天、治疗的第14天、治疗的第21天或治疗的第27天，与安慰剂相比，所述受试者的COVID
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19疾病持续时间缩短，其通过一个或多个与COVID
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19相关的症状的严重程度来衡量(例如，一个或多个症状评分，或发热、咳嗽、呼吸急促、劳力性呼吸短促、呼吸困难、发冷、腹泻、呼吸困难、胃肠道症状、不适、肌肉疼痛、肌痛、头痛、喉咙痛、虚弱/疲劳、味觉丧失和嗅觉丧失)。54.根据前述权利要求的任一项所述的方法，其中，与安慰剂相比，所述受试者的COVID
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19疾病持续时间缩短，其通过一种或多种平均症状区域评分的严重程度来衡量，所述症状区域选自鼻子、喉咙、眼睛、胸部/呼吸道、胃肠道和身体/全身，任选地，选自胸部/呼吸道和身体/全身中的一种或两种。
55.根据权利要求53所述的方法，其中，与安慰剂相比，所述受试者的COVID
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19疾病持续时间缩短，其通过总分平均值来衡量。56.根据前述权利要求的任一项所述的方法，其中，所述受试者的COVID
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19疾病持续时间缩短，其通过(a)从症状出现到恢复正常健康的时间和/或(b)从症状出现到恢复日常活动的时间来衡量。57.根据前述权利要求的任一项所述的方法，其中，所述受试者的COVID
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19疾病持续时间缩短，期通过症状消退的时间来衡量，症状消退定义为至少连续三天内，症状总分平均值降至或低于0.5。58.根据前述权利要求的任一项所述的方法，其中，与安慰剂相比，所述受试者的抗SARS
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CoV
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2抗体水平升高。59.根据权利要求58所述的方法，其中，与安慰剂相比，所述受试者在治疗第7天的抗SARS
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CoV
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2抗体水平升高。60.根据权利要求59所述的方法，其中，与安慰剂相比，所述受试者在治疗第14天、治疗第20天或治疗第28天的抗SARS
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CoV
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2抗体水平升高。61.根据前述权利要求的任一项所述的方法，其中，与安慰剂相比，所述受试者的血清LL37水平升高。62.根据前述权利要求的任一项所述的方法，其中，与安慰剂相比，所述受试者的嗜酸性粒细胞趋化因子水平降低。63.根据前述权利要求的任一项所述的方法，其中，与安慰剂相比，所述受试者的单核细胞趋化蛋白水平降低。64.根据前述权利要求的任一项所述的方法，其中，与安慰剂相比，所述受试者的IL
‑
12水平降低。65.根据前述权利要求的任一项所述的方法，其中，与安慰剂相比，所述受试者的IL
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6水平降低。66.根据前述权利要求的任一项所述的方法，其中，所述受试者的IL
‑
6水平维持在100pg/mL以下，或80pg/mL以下，或30pg/mL以下。67.根据前述权利要求的任一项所述的方法，其中，所述受试者的IL
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8水平维持在62pg/mL或31pg/mL以下。68.根据前述权利要求的任一项所述的方法，其中，所述受试者的TNFα水平维持在11pg/mL或8.1pg/mL以下。69.根据前述权利要求的任一项所述的方法，其中，所述患者患有慢性肾病。70.根据权利要求69所述的方法，其中，所述患者患有3期或4期慢性肾病。71.根据权利要求69所述的方法，其中，所述患者患有5期慢性肾病。72.根据权利要求69或71中任一项所述的方法，其中，所述患者正在接受透析治疗。73.根据权利要求72所述的方法，其中，所述患者正在接受血液透析治疗。74.根据前述权利要求的任一项所述的方法，其中，所述患者的基线血清总25
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羟基维生素D水平在约20ng/ml到约25ng/ml的范围内。75.一种25
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羟基维生素D3的缓释制剂在制备任选地根据前述权利要求中的任一项治疗SARS
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CoV
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2感染的药物中的用途。
76.根据权利要求75所述的用途，其中，所述剂量包括在空腹状态下施用的多个30μg的软胶囊，其中所述剂量将血清总25
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羟基维生素D水平提高至至少50ng/ml。77.一种治疗SARS
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CoV
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2感染的方法，其包括向有需要的受试者施用有效量的25
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羟基维生素D化合物的速释制剂以达到至少50ng/ml，或至少60ng/ml的血清总25
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羟基维生素D水平，并治疗SARS
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CoV
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2感染。78.一种降低有需要且感染SARS
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CoV
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2的受试者的病毒载量的方法，其包括向受试者施用有效量的25
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羟基维生素D化合物的速释制剂，以达到至少50ng/ml，或至少60ng/ml的血清总25
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羟基维生素D水平，并降低受试者的SARS
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CoV
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2病毒载量。79.一种增强感染SARS
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CoV
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2的受试者免疫应答或轻度至中度COVID
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19的受试者的免疫应答的方法，其中，向受试者施用25
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羟基维生素D化合物的速释制剂以达到至少50ng/ml，或至少60ng/ml的血清总25
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羟基维生素D水平。80.根据权利要求79所述的方法，其中，免疫应答是一种适应性免疫应答。81.根据权利要求79所述的方法，其中，免疫应答是一种体液免疫应答。82.根据权利要求81所述的方法，其中，体液免疫应答包括与SARS
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CoV
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2蛋白结合的中和抗体的产生。83.根据权利要求77至82中任一项所述的方法，其中，该量有效地增加受试者的免疫细胞介导的抗微生物肽AMP的合成。84.根据权利要求83所述的方法，其中，抗微生物肽是LL37。85.根据权利要求84所述的方法，其中，免疫细胞是单核细胞、巨噬细胞和树突细胞组中的一种或多种细胞类型。86.根据权利要求77至85中任一项所述的方法，其中，该量可有效使受试者的血清总25
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羟基维生素D水平达到50ng/ml至100ng/ml。87.根据权利要求77至...

【专利技术属性】
技术研发人员：查理斯，
申请(专利权)人：艾尔金制药有限公司，
类型：发明
国别省市：