作为DDR抑制剂的苄胺衍生物制造技术

本发明专利技术涉及抑制DDR1和DDR2的式(I)的化合物，特别地，本发明专利技术涉及为苄胺衍生物的化合物、制备这类化合物的方法、包含它们的药物组合物及其治疗用途。本发明专利技术的化合物可以用于治疗与DDR失调相关的疾病或病症，特别是纤维化。特别是纤维化。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为DDR抑制剂的苄胺衍生物
专利

[0001]一般而言，本专利技术涉及抑制盘状结构域受体的化合物(下文DDR抑制剂)；本专利技术涉及化合物(其为苄胺衍生物)、制备该化合物的方法、包含该化合物的药物组合物及该化合物的治疗用途。
[0002]本专利技术的化合物可以用于例如治疗许多与DDR机制相关的疾病。
[0003]专利技术背景
[0004]盘状结构域受体(DDR)家族包含两个不同的成员DDR1和DDR2。DDR是I型跨膜受体酪氨酸激酶(RTK)，其展示出与RTK家族的许多成员相似的整体结构组织。它们最初在20世纪90年代早期通过基于它们的催化激酶结构域(KD)的同源克隆发现(参见Johnson，J.D.(1993)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.90，5677
–
5681；Di Marco，E.(1993)J.Biol.Chem.268，24290
–
24295；Zerlin，M.(1993)Oncogene 8，2731
–
2739；Perez，J.L.(1996)本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式(I)的化合物，其中L和L1不同且独立地选自
‑
C(O)和NH；L2不存在或为NH；Z不存在或选自
‑
CH2和
‑
C(O)；R1选自
‑
O(C1‑
C4)烷基、n为1；R选自(C1‑
C4)烷基和卤素；R2选自选自杂芳基和杂环烷基，其中所述杂芳基和杂环烷基各自可以任选地被一个或多个
‑
C(O)NHR6和CN取代；R3选自(C1‑
C4)卤代烷基和
‑
O(C1‑
C4)卤代烷基；R4为H；R5为H或选自(C1‑
C4)烷基和杂芳基(C1‑
C4)烷基
‑
；R6为H或(C1‑
C4)烷基；及其药学上可接受的盐。2.根据权利要求1所述的式(I)的化合物，其中R1位于相对于该分子其余部分的间位上，n为1，L2不存在，且R4为H，该化合物由通式(Ia)表示其中L和L1不同且独立地选自
‑
C(O)和NH；
Z不存在或选自
‑
CH2和
‑
C(O)；R1选自
‑
O(C1‑
C4)烷基、n为1；R为(C1‑
C4)烷基；R2选自选自杂芳基和杂环烷基，其中所述杂芳基和杂环烷基各自可以任选地被一个或多个
‑
C(O)NHR6和CN取代；R3为(C1‑
C4)卤代烷基；R5为H或选自(C1‑
C4)烷基和杂芳基(C1‑
C4)烷基
‑
；R6为H或(C1‑
C4)烷基；及其药学上可接受的盐。3.根据权利要求2所述的化合物，其中L和L1不同且独立地选自
‑
C(O)和NH；Z不存在或选自
‑
CH2和
‑
C(O)；R1选自
‑
OCH3、n为1；R选自甲基、乙基、丙基和异丙基；R2选自嘧啶基、吡啶基、咪唑并[1,2
‑
a]吡啶基、1H
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶基、吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶基、1H
‑
吲唑基、吲唑基、4,5,6,7
‑
四氢吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶基和苯并[d]噻唑基，其中所述杂芳基和杂环烷基各自可以任选地被一个或多个
‑
C(O)NHR6和CN取代；R3为三氟甲基；R5为H或选自甲基、乙基和3
‑
甲基咪唑并[1,2
‑
a]吡啶基；R6为H或甲基；及其药学上可接受的盐。4.根据权利要求2所述的化合物，其中R1为该化合物由式(Ib)表示
其中L和L1不同且独立地选自
‑
C(O)和NH；Z不存在或选自
‑
CH2和
‑
C(O)；R为(C1‑
C4)烷基；R2选自选自杂芳基和杂环烷基，其中所述杂芳基和杂环烷基各自可以任选地被一个或多个
‑
C(O)NHR6和CN取代；R3为(C1‑
C4)卤代烷基；R5为H或选自(C1‑
C4)烷基和杂芳基(C1‑
C4)烷基
‑
；R6为H或(C1‑
C4)烷基；及其药学上可接受的盐。5.根据权利要求2所述的化合物，其中R1为该化合物由式(Ic)表示其中L和L1不同且独立地选自
‑
C(O)和NH；Z不存在或选自
‑
CH2和
‑
C(O)；R为(C1‑
C4)烷基；R2选自杂芳基和杂环烷基，其中所述杂芳基和杂环烷基各自可以任选地被一个或多个
‑
C(O)NHR6和CN取代；R3为(C1‑
C4)卤代烷基；R5为H或选自(C1‑
C4)烷基和杂芳基(C1‑
C4)烷基
‑
；
R6为H或(C1‑
C4)烷基；及其药学上可接受的盐。6.根据权利要求1所述的化合物，其中L2不存在，R4和R5为
‑
H，Z不存在，该化合物由式(If)表示其中L为
‑
C(O)；L1为
‑
NH；R1为H或选自
‑
O(C1‑
C4)烷基和R选自(C1‑
C4)烷基和卤素；R2选自R3选自(C1‑
C4)卤代烷基和
‑
O(C1‑
C4)卤代烷基；及其药学上可接受的盐。7.根据权利要求6所述的化合物，其中L为
‑
C(O)；L1为
‑
NH；R1为H或选自
‑
OCH3和R选自甲基和氟；R2选自R3选自三氟甲基和三氟甲氧基；及其药学上可接受的盐。8.根据权利要求7所述的化合物，其中L为
‑
C(O)，L1为
‑
NH，R1为H或
‑
OCH3，R选自甲基和
氟，R2选自R3为三氟甲基；及其药学上可接受的盐。9.根据权利要求1至8所述的式(I)的化合物，选自如下化合物中的至少一种：N
‑
(2
‑
甲基
‑5‑
((3
‑
(4
‑
甲基
‑
1H
‑
咪唑
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)苄基)咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑3‑
甲酰胺；4
‑
甲基
‑
N
‑
(3
‑
((4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)
‑3‑
((嘧啶
‑5‑
基氨基)甲基)苯甲酰胺；N
‑
甲基
‑4‑
((2
‑
甲基
‑5‑
((3
‑
(4
‑
甲基
‑
1H
‑
咪唑
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)苄基)氨基)吡啶酰胺；N
‑
甲基
‑4‑
((2
‑
甲基
‑5‑
((3
‑
((4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)苄基)氨基)吡啶酰胺；N
‑
(2
‑
甲基
‑5‑
((3
‑
(4
‑
甲基
‑
1H
‑
咪唑
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)苄基)
‑
1H
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑5‑
甲酰胺；N
‑
(2
‑
甲基
‑5‑
((3
‑
((4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)苄基)
‑
1H
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑5‑
甲酰胺；N
‑
(2
‑
甲基
‑5‑
((3
‑
((4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)苄基)咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑3‑
甲酰胺4
‑
甲基
‑
N
‑
(3
‑
(4
‑
甲基
‑
1H
‑
咪唑
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)
‑3‑
((嘧啶
‑5‑
基氨基)甲基)苯甲酰胺；4
‑
甲基
‑
N
‑
(3
‑
(4
‑
甲基
‑
1H
‑
咪唑
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)
‑3‑
((吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑6‑
基氨基)甲基)苯甲酰胺；4
‑
甲基
‑
N
‑
(3
‑
((4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)
‑3‑
((吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑6‑
基氨基)甲基)苯甲酰胺；N
‑
(5
‑
((3
‑
((4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)
‑2‑
丙基苄基)咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑3‑
甲酰胺甲酸盐；4
‑
异丙基
‑
N
‑
(3
‑
((4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基...

【专利技术属性】
技术研发人员：L，
申请(专利权)人：奇斯药制品公司，
类型：发明
国别省市：