一种盐酸头孢噻呋的精制方法技术

本发明专利技术属于兽用原料药化学合成提纯领域，具体涉及一种盐酸头孢噻呋的精制方法。该方法包括如下步骤：S1:将需要精制的盐酸头孢噻呋加入到水、有机溶剂的混合液中；S2:控温加碱并调整至PH＝5.5

【技术实现步骤摘要】
一种盐酸头孢噻呋的精制方法


[0001]本专利技术属于兽用原料药化学合成提纯领域，具体涉及一种盐酸头孢噻呋的精制方法。

技术介绍

[0002]盐酸头孢噻呋，(6R,7R)
‑7‑
[2
‑
(2
‑
氨基噻唑
‑4‑
基)(甲氧基亚胺基)乙酰胺基]‑3‑
[(2
‑
呋喃基羰基)硫甲基]‑8‑
氧代
‑5‑
硫杂
‑1‑
氮杂双环[4.2.0]辛
‑2‑
烯
‑2‑
甲酸。英文名称:Ceftiofur CAS NO:103980
‑
44
‑
5，分子式:C19H17N5O7S3.HCL。分子量:560.03。外观为白色或类白色结晶性粉末。在水中不溶，在乙醇中略溶，在四氢呋喃中微溶，在N，N
‑
二甲基乙酰胺和甲醇中易溶。其结构式如下：
[0003]。
[0004]盐酸头孢噻呋是第三代动物专用头孢菌素。其抗菌谱广，抗菌活性强，对革兰阳性菌、革兰阴性菌及厌氧菌均有强大的抗菌活性，其中对革兰氏阳性菌与第一代头孢菌素比较相近或较弱，对革兰阴性菌如大肠杆菌、伤寒沙门杆菌、多杀性和溶血性巴氏杆菌、链球菌等具有强大的抗菌活性。它是美国于20世纪80年代开发成功。该药1988年在美国首次上市，由于其优良的抗菌活性和药动学特征，已陆续被美国、加拿大、日本及欧洲一些国家正式批准用于肉牛、奶牛、马、猪、羊的呼吸道疾病的治疗。
[0005]盐酸头孢噻呋具有一定的吸湿性，此外，其中的一些合成过程残留的杂质也会影响其稳定性，所以盐酸头孢噻呋存储条件要求较高，当气温较高，气候湿润的时候，其降低速度加快。随着放置时间的增加或不正当的存储条件，会造成药物本身不断地降解，颜色加深，杂质含量不断增高，影响后续盐酸头孢噻呋制剂产品的生产质量，严重影响其药效。当盐酸头孢噻呋出现颜色加深，杂质含量超标的时候，需要对其重新进行精制，以保证盐酸头孢噻呋原料及其后续制剂的质量。
[0006]专利CN106478669A(申请号：201610768546.0)公开了一种精制盐酸头孢噻呋的方法：将需要精制的盐酸头孢噻呋溶解于水，有机溶剂或水和有机溶剂的混合溶液中，通过碱或者离子交换树脂脱去溶液中的氯化氢分子，使头孢噻呋自由酸晶体从溶液中析出。然后将头孢噻呋自由酸晶体加入有机溶剂中，然后向溶液中滴加浓盐酸，调节pH，反应生成盐酸头孢噻呋，然后将盐酸头孢噻呋的有机溶液，缓慢滴加至纯化水中，溶析结晶生成高纯度盐酸头孢噻呋晶体。该方法解决了盐酸头孢噻呋外观颜色重、产品纯度低的问题，但是，该方法有如下缺点：(1)该方法经过两次析晶，造成生产时间长，操作复杂，收率仅为81.9
‑
87.1％，损失率超过10％；(2)中华人民共和国兽药典2020版第一部盐酸头孢噻呋的标准中，规定了盐酸头孢噻呋需要检查的杂质为：供试品溶液色谱图中如有杂质峰，其岀峰顺序依次为头孢呋肟乙酯、7
‑
氨基头孢烷酸(7
‑
ACA)、2
‑
呋喃甲酸、N
‑
去乙酰头孢噻呋(7
‑
ACF)、
头孢噻肟、头孢噻呋δ
‑
3异构体、头孢噻呋E
‑
异构体、双氢噻吩硫酯、头孢噻呋氨基二聚物、N
‑
三苯甲基头孢噻肟，而本申请实施例中检测的杂质为4
‑
酮基头孢噻呋、MW537未知物为、2
‑
乙酰
‑
2脱碳酰胺头孢噻呋，这三个杂质都不是盐酸头孢噻呋国标中要求的杂质。
[0007]为了减少盐酸头孢噻呋中所含杂质对后续产品的影响，需要开发一种盐酸头孢噻呋含量高，稳定性高的制备纯化方法。现有技术提供盐酸头孢噻呋的合成方法较多，针对因存放时间过长和产出的不合格产品的进一步处理方法较少且操作步骤较复杂。

技术实现思路

[0008]为了解决上述技术问题，本专利技术提出了一种盐酸头孢噻呋的精制方法。该方法操作简单，对杂质具有明显去除效果、收率高、稳定性好的精制纯化工艺，该方法所使用的溶剂均为常见溶剂，价格低廉，得出的产品质量优。
[0009]本专利技术是通过如下技术方案来实现的：
[0010]一种盐酸头孢噻呋的精制方法，其特征在于，包括如下步骤：
[0011]S1:将需要精制的盐酸头孢噻呋加入到水、有机溶剂的混合液中；
[0012]S2:控温加碱并调整至PH＝5.5
‑
6.5，再经过活性炭脱色；
[0013]S3:滴加盐酸溶液使盐酸头孢噻呋固体析出；
[0014]S4:控温滴加浓盐酸调整至PH＝0.6
‑
0.8，养晶过滤，真空60℃干燥，得到经过纯化的盐酸头孢噻呋纯品。
[0015]上述的盐酸头孢噻呋的精制方法中，所述步骤S1中的有机溶剂为丙酮、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、N，N
‑
二甲基乙酰胺中的一种或多种。
[0016]优选的，上述的盐酸头孢噻呋的精制方法中，所述步骤S1中有机溶剂为丙酮、乙酸乙酯，所述丙酮和乙酸乙酯的体积比为3:1。
[0017]或者，优选的，上述的盐酸头孢噻呋的精制方法中，所述步骤S1中有机溶剂为丙酮、乙醇，所述丙酮和乙醇的体积比为3:1。
[0018]或者，优选的，上述的盐酸头孢噻呋的精制方法中，所述步骤S1中有机溶剂为丙酮、甲醇，所述丙酮和甲醇的体积比为3:1。
[0019]上述的盐酸头孢噻呋的精制方法中，所述步骤S1中水、有机溶剂的的体积比为1:1。
[0020]上述的盐酸头孢噻呋的精制方法中，所述步骤S1中盐酸头孢噻呋与水、有机溶剂的混合液的用量比为1:8，单位为g：ml。
[0021]上述的盐酸头孢噻呋的精制方法中，所述步骤S2中控温15
‑
20℃。
[0022]上述的盐酸头孢噻呋的精制方法中，所述步骤S2中碱为氨水、三乙胺中的一种。
[0023]所述步骤S2中所述氨水的质量百分比浓度为25％。
[0024]上述的盐酸头孢噻呋的精制方法中，所述步骤S3中盐酸溶液为浓酸盐与水按照重量比1:10配制。
[0025]所述步骤S2中活性炭的用量为盐酸头孢噻呋用量的5％。
[0026]所述步骤S4中控温15
‑
20℃。
[0027]本专利技术技术方案中，所述浓盐酸为市售的质量百分比浓度为36％
‑
38％的浓盐酸。
[0028]本专利技术的有益效果：
[0029](1)本专利技术盐酸头孢噻呋的精制方法为放置时间过长、不正当的存储环境导致盐酸头孢噻呋产品降解，或因某种原因造成生产过程中导致的不合格产品提供了稳定可行的回收精制措施。
[0030](2)本专利技术盐酸头孢噻呋的精制方法，针对高纯度盐酸头孢噻呋的实际需求，本专利技术以盐酸头孢噻本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种盐酸头孢噻呋的精制方法，其特征在于，包括如下步骤：S1:将需要精制的盐酸头孢噻呋加入到水、有机溶剂的混合液中；S2:控温加碱并调整至PH＝5.5
‑
6.5，再经过活性炭脱色；S3:滴加盐酸溶液使盐酸头孢噻呋固体析出；S4:控温滴加浓盐酸调整至PH＝0.6
‑
0.8，养晶过滤，真空60℃干燥，得到经过纯化的盐酸头孢噻呋纯品。2.根据权利要求1所述的盐酸头孢噻呋的精制方法，其特征在于，所述步骤S1中的有机溶剂为丙酮、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、N，N
‑
二甲基乙酰胺中的一种或多种。3.根据权利要求2所述的盐酸头孢噻呋的精制方法，其特征在于，所述步骤S1中有机溶剂为丙酮、乙酸乙酯，所述丙酮和乙酸乙酯的体积比为3:1。4.根据权利要求2所述的盐酸头孢噻呋的精制方法，其特征在于，所述步骤S1中有机...

【专利技术属性】
技术研发人员：房铜川，刘性伟，杨统鹏，刘丕雷，刘志伟，刘丕省，徐志敏，
申请(专利权)人：山东久隆信和药业有限公司，
类型：发明
国别省市：