分子疾病概况及其用于监测和治疗类风湿性关节炎的用途制造技术

本发明专利技术描述了指示类风湿性关节炎治疗的功效或指示正在治疗类风湿性关节炎的受试者对治疗方案的响应性的生物标志物。还描述了能够检测这些生物标志物的探针以及用于评估、监测和选择类风湿性关节炎治疗的相关方法和试剂盒。剂盒。剂盒。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】分子疾病概况及其用于监测和治疗类风湿性关节炎的用途
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2020年6月26日提交的美国临时专利申请63/044,457的优先权，该美国临时专利申请的公开内容全文以引用方式并入本文。


[0003]本申请整体涉及生物信息学领域。具体地，本专利技术涉及用于评估、监测和选择类风湿性关节炎(RA)的治疗的方法和组合物。

技术介绍

[0004]类风湿性关节炎是世界范围内最常见的系统性自身免疫疾病之一。它是一种慢性、系统性自身免疫障碍，其中患者自身的免疫系统靶向他/她自身的关节以及包括肺、血管和心包的其他器官，从而导致关节炎症(关节炎)、广泛的内皮炎症，甚至关节组织破坏。侵蚀和关节间隙变窄在很大程度上是不可逆的，并导致累积性残疾。
[0005]RA的常规治疗包括控制疾病活动，诸如炎症，以便减缓或预防组织破坏、软骨损失和关节侵蚀方面的疾病进展。然而，疾病活动和疾病进展可以是不相关的。RA的确切病因尚未完全确定。尽管RA中涉及到炎症和免疫失调，但RA的精确机制和发病机理复杂，其在个体患者中可能不同，并且在那些受试者中可能随时间而变化。
[0006]在临床研究中需要大量投资以建立新的治疗对于RA在临床上有效的信心，例如，通过使足够的患者与安慰剂治疗进行统计学功效比较，并进行足够持续时间的临床研究以允许产生临床反应。能够缩短临床研究所需的持续时间以及减少受试者数量同时保持对可能的临床功效的要求的信心的方法可显著地降低对新实验治疗的下一个决策点的风险和投资。优选地，此类方法通常不依赖于治疗的治疗类别的作用机制，使得不需要评价新治疗的作用机制以保持读出结果的置信度。
[0007]此类方法和相关组合物在本申请中描述。

技术实现思路

[0008]在一般方面，本申请涉及用于检测由选自以下生物标志物中的两种、三种、四种、五种、六种、七种、八种、九种、十种、十一种、十二种、十三种或十四种生物标志物组成的生物标志物组的分离的探针集：正五聚蛋白相关C反应蛋白(CRP)、血清淀粉样A
‑
1蛋白(SAA)、C
‑
X
‑
C基序趋化因子10(CXCL10)、C
‑
X
‑
C基序趋化因子配体13(CXCL13)、白介素6(IL
‑
6)、磷酸己糖异构酶(PHI)、膜联蛋白I、BPI(杀菌性/通透性增加蛋白)、LEAP
‑
1(肝表达的抗微生物蛋白)、MMP
‑
1(金属蛋白酶
‑
1)、MMP
‑
3(金属蛋白酶
‑
3)、PBEF(前B细胞集落增强因子1)、SP
‑
D(表面活性蛋白D)和TIMP
‑
3(金属蛋白酶组织抑制剂3)。
[0009]在一个实施方案中，该生物标志物组由CRP、SAA、CXCL10以及CXCL13、IL
‑
6和PHI中的至少一种组成。在另一个实施方案中，该生物标志物组由CRP、SAA、CXCL10和CXCL13；CRP、SAA、CXCL10和IL
‑
6；或CRP、SAA、CXCL10和PHI组成。
[0010]在另一个实施方案中，探针选自由适体、抗体、亲和体、肽和核酸组成的组。在一些实施方案中，探针用一种或多种可检测标志物标记。
[0011]在另一方面，本申请涉及包含本申请的分离的探针集的试剂盒。
[0012]在另一方面，本申请涉及一种方法，其包括：
[0013](a)将本申请的分离的探针集应用于生物样品，从而测量该生物样品中该生物标志物组中的每种生物标志物的定量数据，其中该生物样品在用疗法治疗需要类风湿性关节炎治疗的受试者后的时间点T1从该受试者获得；
[0014](b)获得治疗数据集，该治疗数据集包括(a)中测量的该生物标志物组中的所有生物标志物的定量数据；
[0015](c)获得基线数据集，该基线数据集包括该生物标志物组中的所有生物标志物的定量数据，优选地该基线数据集包括在用该疗法治疗该受试者之前从该受试者获得的生物样品测量的生物标志物组中的所有生物标志物的定量数据；
[0016](d)将该治疗数据集中的定量数据与该基线数据集中的对应定量数据进行比较，以获得该生物标志物组中的每种生物标志物在用该疗法治疗该受试者后的时间点T1的变化；以及
[0017](e)将该受试者在时间点T1的分子疾病概况(M
‑
DP)评分确定为在(d)中测量的该生物标志物组中的所有生物标志物的变化的中值。
[0018]在一个实施方案中，M
‑
DP评分被确定为治疗数据集中每种生物标志物的定量数据与基线数据集中对应定量数据的比率的log2变换的中值。
[0019]在一些实施方案中，该方法还包括：
[0020](f)确定在用该疗法治疗该受试者后的至少一个附加时间点T2的该受试者的M
‑
DP评分；
[0021](g)将该受试者的复合M
‑
DP评分确定为在用该疗法治疗该受试者后的时间点T1和该至少一个附加时间点T2的M
‑
DP评分的平均值；以及
[0022](h)基于该受试者的复合M
‑
DP评分预测该疗法在治疗该受试者的类风湿性关节炎中的功效。
[0023]在一些实施方案中，该方法还包括：
[0024](f)确定在用该疗法治疗需要治疗类风湿性关节炎的一组受试者后的时间点T1的该组受试者中的每个受试者的M
‑
DP评分；
[0025](g)将在时间点T1的该组受试者的复合M
‑
DP评分确定为在时间点T1的该组受试者中所有受试者的M
‑
DP评分的平均值；以及
[0026](h)基于该复合M
‑
DP评分预测该疗法在治疗类风湿性关节炎中的功效。
[0027]在一个实施方案中，该组受试者由5至25个受试者、优选地10至15个受试者诸如10、11、12、13、14或15个受试者组成。
[0028]在另一个实施方案中，生物标志物组由CRP、SAA、CXCL10和CXCL13组成。
[0029]在另一个实施方案中，生物样品是血清样品。
[0030]在另一个实施方案中，该复合M
‑
DP评分与临床评估相关；优选地，临床评估选自由DAS、DAS28、DAS28
‑
CRP、Sharp评分、触痛关节计数(TJC)、肿胀关节计数(SJC)、临床疾病活动指数(CDAI)和简单疾病活动指数(SDAI)组成的组；更优选地，临床评估是DAS28
‑
CRP。
[0031]在另一个实施方案中，时间点T1是用该疗法治疗该受试者后约4至12周；优选地，时间点T1是在用该疗法治疗受试者后约4至本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于检测由选自以下生物标志物中的两种、三种、四种、五种、六种、七种、八种、九种、十种、十一种、十二种、十三种或十四种生物标志物组成的生物标志物组的分离的探针集：正五聚蛋白相关C反应蛋白(CRP)、血清淀粉样A
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1蛋白(SAA)、C
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X
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C基序趋化因子10(CXCL10)、C
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X
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C基序趋化因子配体13(CXCL13)、白介素6(IL
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6)、磷酸己糖异构酶(PHI)、膜联蛋白I、BPI(杀菌性/通透性增加蛋白)、LEAP
‑
1(肝表达的抗微生物蛋白)、MMP
‑
1(金属蛋白酶
‑
1)、MMP
‑
3(金属蛋白酶
‑
3)、PBEF(前B细胞集落增强因子1)、SP
‑
D(表面活性蛋白D)和TIMP
‑
3(金属蛋白酶组织抑制剂3)，优选地，所述组由CRP、SAA、CXCL10以及CXCL13、IL
‑
6和PHI中的至少一种组成。2.根据权利要求1所述的分离的探针集，其中所述生物标志物组由CRP、SAA、CXCL10和CXCL13；CRP、SAA、CXCL10和IL
‑
6；或CRP、SAA、CXCL10和PHI组成。3.根据权利要求1或2所述的分离的探针集，其中所述探针选自由适体、抗体、亲和体、肽和核酸组成的组；优选地，所述探针用一种或多种可检测标志物标记。4.一种试剂盒，包括根据权利要求1
‑
3中任一项所述的分离的探针集。5.一种方法，包括：(a)将根据权利要求1
‑
3中任一项所述的分离的探针集应用于生物样品，从而测量所述生物样品中所述生物标志物组中的每种生物标志物的定量数据，其中所述生物样品在用疗法治疗需要类风湿性关节炎治疗的受试者后的时间点T1从所述受试者获得；(b)获得治疗数据集，所述治疗数据集包括(a)中测量的所述生物标志物组中的所有生物标志物的所述定量数据；(c)获得基线数据集，所述基线数据集包括所述生物标志物组中的所有生物标志物的定量数据，优选地所述基线数据集包括在用所述疗法治疗所述受试者之前从所述受试者获得的生物样品测量的所述生物标志物组中的所有生物标志物的定量数据；(d)将所述治疗数据集中的所述定量数据与所述基线数据集中的对应定量数据进行比较，以获得所述生物标志物组中的每种生物标志物在用所述疗法治疗所述受试者后的所述时间点T1的变化；以及(e)将所述受试者在所述时间点T1的分子疾病概况(M
‑
DP)评分确定为在(d)中测量的所述生物标志物组中的所有生物标志物的变化的中值。6.根据权利要求5所述的方法，其中所述M
‑
DP评分被确定为所述治疗数据集中每种生物标志物的所述定量数据与所述基线数据集中所述对应定量数据的比率的log2变换的中值。7.根据权利要求5或6所述的方法，还包括：(f)使用根据权利要求5或6所述的方法确定在用所述疗法治疗所述受试者后的至少一个附加时间点T2的所述受试者的M
‑
DP评分；(g)将所述受试者的复合M
‑
DP评分确定为在用所述疗法治疗所述受试者后的所述时间点T1和所述至少一个附加时间点T2的所述M
‑
DP评分的平均值；以及(h)基于所述受试者的所述复合M
‑
DP评分预测所述疗法在治疗所述受试者的类风湿性关节炎中的功效。8.根据权利要求5或6所述的方法，还包括：(f)确定在用所述疗法治疗需要治疗类风湿性关节炎的一组受试者后的时间点T1的所
述一组受试者中的每个...

【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：詹森生物科技公司，
类型：发明
国别省市：