一种嘧啶核苷酸中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种嘧啶核苷酸中间体的制备方法，属于化学合成技术领域，该制备方法通过加入氯气对溴化钠进行氧化，使生成的溴能够均匀的分散在整个反应体系中，相较于直接加入溴的方式能够大大提升反应效率，提升溴的利用率。本发明专利技术通过以较快的速度在一段时间内均匀加入马来酰脲能够降低前期的反应强度，同时保证一定的反应速率，而以较慢的速率在一段时间内均匀的加入氯气则能够控制参与反应的溴的含量，避免或降低反应速率过快带来的负面影响。响。

【技术实现步骤摘要】
一种嘧啶核苷酸中间体的制备方法


[0001]本专利技术属于化学合成
，具体的，涉及一种嘧啶核苷酸中间体的制备方法。

技术介绍

[0002]乳清酸，又叫维生素B13，其分子式为C5H4N2O4，是嘧啶核苷酸生物合成的重要中间产物，现有技术中乳清酸的主要生产方法是以马来酸酐与尿素作为原材料加成反应生成马来酰脲，再以马来酰脲与溴作为原料，溴原子与
‑
NH2中的一个氢脱去一分子HBr从而形成5
‑
溴
‑
2，6
‑
二氧代
‑
六氢嘧啶
‑4‑
羧酸，简称为BDHPCA，最后通过与强碱反应除去BDHPCA上的溴，经酸化得到最终产品乳清酸。
[0003]这种制备方法以溴为原料，而溴具有强的氧化性，腐蚀性、易挥发性和对人体损害性大的特点，在运输、储藏、投料的过程中难度很大，对环境污染非常严重，另外，溴在水中的分散性较差，反应过程难以稳定高效的进行，为了解决上述问题，本专利技术提供了以下技术方案。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的在于提供一种嘧啶核苷酸中间体的制备方法，解决现有技术在制备乳清酸的过程中，采用溴作为反应原料之一，导致反应效率低下，溴的利用率较低以及溴原料的保存成本高的问题。
[0005]本专利技术的目的可以通过以下技术方案实现：
[0006]一种嘧啶核苷酸中间体的制备方法，包括如下步骤：
[0007]S1、合成马来酰脲
[0008]将马来酸酐、尿素和乙酸按比例混合后，升温至60
‑
65℃后搅拌反应10h
‑
14h后得到混合相A；
[0009]减压蒸出乙酸，得到产品马来酸酐；
[0010]其中马来酸酐、尿素与乙酸之间的摩尔比为1:1.05:0.2；
[0011]S2、马来酰脲的溴化加成反应
[0012]将溴化钠加入去离子水中，搅拌溶解，所形成的溴化钠溶液中溴化钠与去离子水的摩尔比为1:15
‑
1:20；
[0013]保持对溴化钠溶液的搅拌，向其中缓慢加入马来酰脲与氯气，整个反应过程中保持整个反应体系的温度为0
‑
20摄氏度，优选为0
‑
5摄氏度；
[0014]整个反应的进行时间为5
‑
20h，反应结束后得到产物BDHPCA；
[0015]其中马来酰脲在30
‑
90min内连续缓慢加入，且在添加马来酰脲的过程中，持续加入氯气，氯气在3
‑
15h内缓慢加入，具体的，氯气在反应结束2
‑
5h之前完全加入；
[0016]其中马来酰脲、溴化钠与氯气的摩尔比为1:2
‑
5：1
‑
3；
[0017]在该步骤中，通过加入氯气对溴化钠进行氧化，使生成的溴能够均匀的分散在整个反应体系中，相较于直接加入溴的方式能够大大提升反应效率，提升溴的利用率，另外，
由于氯气的活性较高，本专利技术通过缓慢的混合通入氯气与马来酰脲，拉长氯气的反应周期的方式来降低副反应的影响，其中以较快的速度在一段时间内均匀加入马来酰脲能够降低前期的反应强度，同时保证一定的反应速率，而以较慢的速率在一段时间内均匀的加入氯气则能够控制参与反应的溴的含量，避免或降低反应速率过快带来的负面影响；
[0018]在反应结束后，对含有BDHPCA的混合体系中的Br2的含量进行检测，当Br2的浓度超过预设值时，向其中加入一定量的亚硫酸钠，通过亚硫酸钠与Br2反应生成硫酸钠与溴化氢，除去混合体系中的Br2；
[0019]S3、向步骤S2中反应得到的混合体系中加入强碱，在62
‑
64摄氏度的环境下保温反应完全；
[0020]优选的，所述强碱为氢氧化钠溶液；
[0021]所述氢氧化钠与马来酰脲的摩尔比为6.5
‑
8:1；
[0022]S4、向步骤S3反应得到的混合体系中加入浓盐酸，反应完全后经抽滤得到乳清酸；
[0023]在步骤S4中，所加入的浓盐酸与马来酰脲的摩尔比为6
‑
8:1；
[0024]S5、对步骤S4中制备得到的乳清酸进行纯化处理；
[0025]所述纯化处理包括：
[0026]S51、配置乳清酸含量为4wt％
‑
25wt％的去离子水分散液，然后向其中加入乳清酸重量20％
‑
60％的氢氧化钠，混合搅拌至完全溶解后，向其中加入活性炭，加热至100摄氏度脱色20
‑
40min，过滤除去活性炭；
[0027]S52、将步骤S51中的过滤产物加热至60
‑
75℃，然后加入浓酸中和其中的氢氧化钠，经固液分离与干燥后得到纯化的乳清酸，其中在固液分离的过程中通过去离子水对固相产物进行水洗以除去产物表面残留的酸。
[0028]本专利技术的有益效果：
[0029](1)本专利技术通过加入氯气对溴化钠进行氧化，使生成的溴能够均匀的分散在整个反应体系中，相较于直接加入溴的方式能够大大提升反应效率，提升溴的利用率。
[0030](2)本专利技术通过缓慢的混合通入氯气与马来酰脲，拉长氯气的反应周期的方式来降低副反应的影响，其中以较快的速度在一段时间内均匀加入马来酰脲能够降低前期的反应强度，同时保证一定的反应速率，而以较慢的速率在一段时间内均匀的加入氯气则能够控制参与反应的溴的含量，避免或降低反应速率过快带来的负面影响。
具体实施方式
[0031]下面将对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本专利技术保护的范围。
[0032]实施例1
[0033]一种嘧啶核苷酸中间体的制备方法，包括如下步骤：
[0034]S1、合成马来酰脲
[0035]将马来酸酐、尿素和乙酸按摩尔比1:1.05:0.2混合后，升温至60
‑
62℃后搅拌反应12h后得到混合相A；
[0036]减压蒸出乙酸，得到产品马来酸酐；
[0037]S2、马来酰脲的溴化加成反应
[0038]将溴化钠加入去离子水中，搅拌溶解，所形成的溴化钠溶液中溴化钠与去离子水的摩尔比为1:15；
[0039]保持对溴化钠溶液的搅拌，向其中缓慢加入马来酰脲与氯气，整个反应过程中保持整个反应体系的温度为3摄氏度；
[0040]整个反应的进行时间为18h，反应结束后得到产物BDHPCA；
[0041]其中马来酰脲在60min内连续缓慢加入，且在添加马来酰脲的过程中，持续加入氯气，氯气在反应结束3h之前完全加入；
[0042]其中马来酰脲、溴化钠与氯气的摩尔比为1:2.5：2；
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种嘧啶核苷酸中间体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：S1、合成马来酰脲将马来酸酐、尿素和乙酸按比例混合后，升温至60
‑
65℃后搅拌反应10h
‑
14h后得到混合相A；减压蒸出乙酸，得到产品马来酸酐；S2、马来酰脲的溴化加成反应将溴化钠加入去离子水中，搅拌溶解，所形成的溴化钠溶液中溴化钠与去离子水的摩尔比为1:15
‑
1:20；保持对溴化钠溶液的搅拌，向其中缓慢加入马来酰脲与氯气，整个反应过程中保持整个反应体系的温度为0
‑
20摄氏度；整个反应的进行时间为5
‑
20h，反应结束后得到产物BDHPCA；其中马来酰脲、溴化钠与氯气的摩尔比为1:2
‑
5：1
‑
3；S3、向步骤S2中反应得到的混合体系中加入强碱，在62
‑
64摄氏度的环境下保温反应完全；S4、向步骤S3反应得到的混合体系中加入浓盐酸，反应完全后经抽滤得到乳清酸；S5、对步骤S4中制备得到的乳清酸进行纯化处理。2.根据权利要求1所述的一种嘧啶核苷酸中间体的制备方法，其特征在于，步骤S1中马来酸酐、尿素与乙酸之间的摩尔比为1:1.05:0.2。3.根据权利要求1所述的一种嘧啶核苷酸中间体的制备方法，其特征在于，在向反应体系中加入马来酰脲与氯气时，保持整个反应体系的温度为0
‑
5摄氏度。4.根据权利要求1所述的一种嘧啶核苷酸中间体的制备方法，其特征在于，所...

【专利技术属性】
技术研发人员：周玉宝，夏本泽，黄鑫，
申请(专利权)人：安徽美华高科制药有限公司，
类型：发明
国别省市：