一种COX-2抑制剂和曲马多的药物组合物制造技术

本公开涉及一种COX

【技术实现步骤摘要】
一种COX
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2抑制剂和曲马多的药物组合物


[0001]本公开属于药物制剂领域，涉及包含COX
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2抑制剂和曲马多的药物组合物，尤其是包含艾瑞昔布和曲马多的药物组合物。

技术介绍

[0002]盐酸曲马多广泛用于中度和严重急慢性疼痛和疼痛手术及外科手术、手术后止痛，诊断措施或治疗引起的疼痛。曲马多于1995年在美国上市时，并未受到管制，因为该药物自1970年代以来，已在欧洲广泛使用，联邦监管机构认为该药物的滥用和成瘾可能性低。但是随着曲马多使用量的增加，有关人们滥用和过量服用看似安全的曲马多的报道也有所增加，2011年，估计有20000急诊就诊与使用曲马多有关。2014年，曲马多被列为Schedule IV药物，与Ambien，Ativan和Xanax处于同一类别。尽管曲马多是较弱的阿片类药物之一，但仍可能引起一系列令人不快甚至危险的副作用。曲马多也会引起严重的呼吸抑制和癫痫发作。即使曲马多的功效不如其他阿片类药物，该药物仍能抑制人的自然呼吸反射，发生这种情况时，一个人可能会停止呼吸，陷入昏迷并死亡。在治疗的头几天以及每当增加剂量时，呼吸困难的风险最大。老年人和有呼吸系统疾病的人服用曲马多时出现呼吸问题的风险增加。可见，曲马多的副作用或者不良反应多与其使用剂量有关。
[0003]CN1349423A公开了一种包含曲马多物质和选择性COX
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2抑制剂药物的组合物，选择性COX
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2抑制剂可以是例如塞来昔布等。CN102573824A和CN107050006A公开了包含曲马多和塞来昔布的药物组合物。
[0004]艾瑞昔布为一种环氧合酶
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2抑制剂，通过选择性抑制环氧合酶
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2来抑制前列腺素及其衍生物的生成，从而减轻炎症及缓解疼痛。艾瑞昔布在进入人体内后转化为多种代谢产物。
[0005][0006]Zhiqiang Feng等(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,19(2009),2270
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2272)报道了艾瑞昔布在人体内的代谢机制。其中，艾瑞昔布在人体内主要转化为7种代谢产物，仅少部分以原型药的形式存在。其中代谢产物M4和原型药具有高的COX
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2抑制活性，代谢产物M2基本没有COX
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2抑制活性。
[0007]艾瑞昔布于2011年在我国获批上市，上市剂型为普通片剂，规格为0.1g。艾瑞昔布为低溶解性药物，属于生物药剂学分类系统(BCS)中的Ⅱ类药物，口服吸收差。经研究发现，目前上市的普通片剂中，由于艾瑞昔布进入人体后大量转化为非活性代谢产物M2(约75％)，仅有少部分转化为活性代谢产物M4。这两个原因导致艾瑞昔布普通片存在口服生物利用度低的问题。
[0008]本研究开发复方艾瑞昔布曲马多药物组合物，艾瑞昔布在体内生物利用度优异，可以起到协同镇痛作用，还可以通过降低曲马多的剂量增加安全性，减少不良反应，更好地管控曲马多带来的风险，具有较大的市场前景。

技术实现思路

[0009]本公开提供一种药物组合物，包含COX
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2抑制剂和曲马多或其可药用盐。在一些实施方案中，所述的曲马多可药用盐是曲马多的盐酸盐，也称盐酸曲马多。
[0010]本公开所述的药物组合物，包含
[0011]a)药芯层，所述药芯层包含曲马多或其可药用盐；
[0012]b)外包层，所述外包层包含COX
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2抑制剂。
[0013]所述的药物组合物中，其中COX
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2抑制剂与曲马多或其可药用盐的重量比可选自1:0.05～1:20，优选1:0.1～1:10，更优选1:0.2～1:5，具体可选自1:0.2、1:0.3、1:0.4、1:0.5、1:0.6、1:0.7、1:0.8、1:0.9、1:1、1:2、1:3、1:4或1:5。
[0014]所述的COX
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2抑制剂可选自塞来昔布、艾瑞昔布、尼美舒利、美洛昔康、罗非昔布、lumiracoxib、zaltoprofen、Sinbaro、lornoxicam、diclofenac、etodolac、valdecoxib、ketorolac tromethamine、Polmacoxib、nimesulide、bromfenac、parecoxib、etoricoxib、AAT
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076或其可药用盐。在一些实施方案中，所述的COX
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2抑制剂是艾瑞昔布。
[0015]所述的阿片类和/或非阿片类的镇痛药可选自可选自吗啡、哌替啶、芬太尼、喷他佐辛、可待因、纳布啡、丁丙诺啡、纳洛酮、他喷他多或其可药用的盐；非阿片类的镇痛药可选对乙酰氨基酚、布洛芬、酮洛芬、双氯芬酸、阿司匹林、曲马多或其可药用的盐。在一些实施方案中，所述阿片类和/或非阿片类的镇痛药是曲马多或其可药用盐。
[0016]本公开所述的药物组合物中，COX
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2抑制剂与曲马多或其可药用盐的重量比选自1:0.05
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1:20，优选1:0.1～1:10，更优选1:0.2～1:5。本公开所述的药物组合物中，COX
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2抑制剂与曲马多或其可药用盐的摩尔比选自1:0.05～1:20，优选1:0.1～1:10，更优选1:0.2～1:5。
[0017]本公开所述的药物组合物，包括药芯层和包裹药芯层的外包层，具体例如图1所示的结构。
[0018]本公开所述的药物组合物，外包层包含艾瑞昔布，在一些实施方案中，外包层中的艾瑞昔布具有速释的效果。
[0019]本公开另一方面提供了一种艾瑞昔布与曲马多或其可药用盐的药物组合物，其中艾瑞昔布与曲马多或其可药用盐的重量比选自1:0.05～1:20，优选1:0.1～1:10，更优选1:
0.2～1:5。
[0020]在一些实施方案中，按照溶出度测定法(中国药典2015版四部通则0931，第二法)在pH1.0盐酸溶液(含0.5％十二烷基硫酸钠)900mL为溶出介质，艾瑞昔布5min释放70％或以上,10min释放85％或以上；曲马多1h释放20％～40％，2h释放35％～60％，4h释放60％～85％，8h释放90％或以上。
[0021]在一些实施方案中，按照溶出度测定法(中国药典2015版四部通则0931，第二法)在pH1.0盐酸溶液(含0.5％十二烷基硫酸钠)900mL为溶出介质，艾瑞昔布5min释放80％或以上,10min释放90％或以上；曲马多1h释放30％～40％，2h释放50％～65％，4h释放70％～85％，8h释放90％或以上。
[0022]在一些实施方案中，所述的药物组合物，含COX
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2抑制剂的速释颗粒制成速释层，含曲马多或其可药用盐的缓释颗粒制成缓释层。在一些实施方案中，含艾瑞昔布的速释颗粒包含或者由艾瑞昔布本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种药物组合物，包含a)药芯层，所述药芯层包含阿片类和/或非阿片类的镇痛药；b)外包层，所述外包层包含COX
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2抑制剂。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中COX
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2抑制剂选自塞来昔布、艾瑞昔布、尼美舒利、美洛昔康、罗非昔布、lumiracoxib、zaltoprofen、Sinbaro、lornoxicam、diclofenac、etodolac、valdecoxib、ketorolac tromethamine、Polmacoxib、nimesulide、bromfenac、parecoxib、etoricoxib、AAT
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076或其可药用盐。3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中阿片类和/或非阿片类的镇痛药选自吗啡、哌替啶、芬太尼、喷他佐辛、可待因、纳布啡、丁丙诺啡、纳洛酮、他喷他多或其可药用的盐；非阿片类的镇痛药可选对乙酰氨基酚、布洛芬、酮洛芬、双氯芬酸、阿司匹林、曲马多或其可药用的盐。4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述的外包层还含有至少一种稳定剂，所述的稳定剂选自表面稳定剂、糖或糖醇。5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述的表面稳定剂选自聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素(HPC)、聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯(Vitamin E TPGS)、15
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羟基硬脂酸聚乙二醇酯、吐温80、泊洛沙姆、15
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羟基硬脂酸聚乙二醇酯、卵磷脂、脱氧胆酸钠、胆酸钠、多库酯钠、十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯蓖麻油35、聚氧乙烯氢化蓖麻油40、羟丙基纤维素、四丁酚醛、聚甘油
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10月桂酸酯、卡波姆、共聚维酮中的一种或多种，优选共聚维酮、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸钠、吐温80、泊洛沙姆、以及多库酯钠中的一种或多种。6.根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述的糖或糖醇选自水溶性糖或糖醇，优选乳糖、果糖、蔗糖、麦芽糖、海藻糖、甘露醇、山梨醇中的一种或多种，更优选乳糖和蔗糖的组合。7.根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述的稳定剂选自羟丙基纤维素、乳糖和蔗糖的组合。8.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述的外包层还含有至少一种填充剂，所述的填充剂选自微晶纤维素、磷酸氢钙、甘露醇、预胶化淀粉、乳糖中的一种或多种，优选乳糖和甘露醇的组合，更优选乳糖和甘露醇的重量比为1:2～2:1，最优选乳糖和甘露醇的重量比为1:1。9.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述的外包层还含有至少一种崩解剂，所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、淀粉、羧甲基淀粉钠及交联聚维酮中的一种或多种。10.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述的外包层还含有曲马多或其可药用盐，进一步的，所述的外包层中的艾瑞昔布和曲马多或其可药用盐的重量比优选30:1～10:1；优选20:1～1:1。11.根据权利要求1
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10中任一项所述的药...

【专利技术属性】
技术研发人员：王尚，潘凯，高玮，郭辰宁，张晓雪，
申请(专利权)人：江苏恒瑞医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：