一种微球复合水凝胶及其制备方法和应用技术

本发明专利技术属于医用材料领域，具体涉及一种微球复合水凝胶及其制备方法和应用。本发明专利技术的微球复合水凝胶包括微球和水凝胶，所述微球分散在水凝胶中；所述微球包括可降解聚酯材料和包裹在所述可降解聚酯材料内的介孔材料。本发明专利技术公开的微球复合水凝胶具有良好的生物相容性、生物活性，较强的力学性能和骨矿化能力；而且微球包括可降解聚酯材料和介孔材料，介孔材料含有丰富的介孔结构，能够载入活性药物(促骨修复因子、抗感染/抗肿瘤药物等)，实现缺损部位药物有效缓控释放，因而可兼具加速骨愈合/抗感染/抗肿瘤作用，是一种适用于不同病因所致的骨缺损修复水凝胶体系。致的骨缺损修复水凝胶体系。

【技术实现步骤摘要】
一种微球复合水凝胶及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于医用材料领域，具体涉及一种微球复合水凝胶及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]近年来，由创伤、肿瘤和感染等原因导致的骨缺损患者明显增加，大于临界尺寸的骨缺损很难自我修复，每年全球与治疗骨缺损相关的骨移植手术超过200万次，是继输血后第二最常见的组织移植。自体骨移植被认为是骨缺损手术的最理想选择，但是供体来源和供体部位发病率方面存在局限性。因此，骨组织工程备受研究人员的关注。理想的骨缺损修复生物材料应具有生物可降解性、生物相容性和良好的力学性能，并能介导骨修复细胞的反应。选用天然高分子材料与较好的药物载体模型相结合，可以在为骨修复细胞提供支撑的同时，控释药物来持续诱导干细胞成骨分化、调控血管细胞形成新血管，有利于骨修复，是骨修复生物材料的研发热点。
[0003]与人工合成高分子材料相比，天然蛋白和多糖构建的高分子材料表现出更好的生物相容性。其中，丝素蛋白(silk fibroin，SF)是一种源自家蚕茧的天然蛋白质，具有良好的生物相容性、可生物降解性和容易提取，因而SF被认为是较好的组织再生生物材料。然而，较弱的力学性能、较差的骨诱导性和骨传导性，限制了SF在骨组织工程中的应用。因此，SF通常与壳聚糖、无机颗粒等其他生物材料相结合构建复合材料，增强其力学性能、抗菌性能和生物学性能。羧甲基壳聚糖(carboxymethyl chitosan，CMCS)是壳聚糖的衍生物。与壳聚糖相比，CMCS具有更高的水溶性，而且能与更多Ca
2+/>的螯合，具有优越的骨矿化活性，同时具备一定的抗菌性能，降低了人工骨移植术后的感染风险，促进临床实际应用中的手术伤口修复，但其降解速率比较快。而海藻酸钠(sodium alginate，SA)是一种源自褐海藻的阴离子共聚物天然多糖，生物相容性好，可促进骨组织沿支架材料长入，并且具备合适的生物可降解性和粘稠度，广泛应用于组织工程。将天然蛋白和多糖结合，不仅能改善复合材料的力学性能，同时赋予复合材料一定的抗菌性能，且能调控支架材料的降解速率与骨生成速度相适应。尽管蛋白中的氨基与多糖中的羧基、羟基等基团之间存在一定的静电相互作用，但是将不同的蛋白和多肽混合成型，仍需要加入交联剂，使其固化成复杂网状结构。
[0004]长期以来，微球以其出色的控释能力而广泛用于药物递送。其中，可降解聚酯微球基复合材料受到广泛的关注。其中，PLGA是PGA和PLA的共聚物，降解时间的调控范围大，因此广泛用于药物释放。但其亲水性差、且降解产物呈酸性，因此生物活性差，易引起严重的局部炎症，这在一定程度上阻碍了可降解聚酯生物材料在骨组织工程中的应用。介孔羟基磷灰石、MS、MBG、介孔硅酸盐粒子具有良好的生物相容性和生物活性。其中MS具有介孔结构，比表面积高，可以通过表面修饰使其成为负载药物和分子的载体，具备药物缓释功能，是很好的药物载体。如何制备生物相容性、生物活性、力学性能、促骨矿化等综合性能优异的骨修复材料仍具有重要的意义。

技术实现思路

[0005]本专利技术旨在至少解决上述现有技术中存在的技术问题之一。为此，本专利技术提出一种微球复合水凝胶，具有良好的生物相容性、较强的力学性能、以及能够促进骨矿化，加快骨缺损修复。
[0006]本专利技术还提出一种所述微球复合水凝胶的制备方法。
[0007]本专利技术还提包含所述微球复合水凝胶的载药微球复合水凝胶材料的制备方法和应用。
[0008]本专利技术的第一方面，提出一种微球复合水凝胶，所述微球复合水凝胶包括微球和水凝胶，所述微球分散在水凝胶中；所述微球包括可降解聚酯材料和包裹在所述可降解聚酯材料内的介孔材料。
[0009]相比于现有技术，本专利技术采用的介孔材料具有丰富的介孔结构，比表面积高，可作为药物和分子的载体，而且介孔材料还具有形成类似于骨骼表面矿物质磷酸钙的能力，可通过骨形态发生蛋白2通路与腺苷酸活化蛋白激酶通路刺激骨髓间充质干细胞向成骨分化，进而促进新生骨形成；将介孔材料与可降解聚酯材料混合形成微球，能够有效改善微球的生物相容性和力学性能，同时延长其药物缓释时间。同时有研究表明，将介孔材料包裹分散在可降解聚酯材料内得到的微球抗压强度明显高于纯聚酯微球，更适合骨修复。因此本专利技术的微球复合水凝胶具有良好的生物相容性、生物可降解性和较强的力学性能，同时具有较好的骨矿化能力，有利于骨修复，而能够进一步负载药物和分子，实现药物和分子缓释。
[0010]优选地，所述微球的质量为水凝胶质量的0.1～100％，更优选0.5～50％，包括但不限于2％、6％、10％、20％、30％、40％等。
[0011]优选地，所述水凝胶包括天然蛋白、天然多糖中的至少一种。
[0012]优选地，所述天然蛋白与天然多糖的质量比为1：1～8，更优选1：1～6，进一步优选1：1.5～4。
[0013]优选地，所述天然蛋白包括纤维蛋白、纤维蛋白原、丝素蛋白(SF)、胶原、弹性蛋白中的至少一种。
[0014]优选地，所述天然多糖包括羧甲基壳聚糖(CMCS)、淀粉、透明质酸、海藻酸钠(SA)、纤维素、壳聚糖中的至少一种。
[0015]优选地，所述水凝胶包括丝素蛋白(SF)、羧甲基壳聚糖(CMCS)、海藻酸钠(SA)的组合，所述丝素蛋白、羧甲基壳聚糖、海藻酸钠的质量比为1：0.1～5：0.1～5；更优选1：1：0.5，包括但不限于1：1：0.5，1：1：1，1：1：1.5等。
[0016]优选地，所述水凝胶包括纤维蛋白、壳聚糖时，所述纤维蛋白与壳聚糖的质量比为1：0.1～5，更优选1：3～5，包括但不限于1：3，1：4，1：5等。
[0017]优选地，所述水凝胶包括胶原、海藻酸钠时，所述胶原与海藻酸钠的质量比为1：0.1～5，更优选1：3～5，包括但不限于1：3，1：4，1：5等。
[0018]优选地，所述水凝胶还包括交联剂，所述交联剂包括蛋白交联剂、离子交联剂中的至少一种，包括但不限于京尼平、1
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乙基
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(3
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二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、N
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羟基琥珀酰亚胺、金属盐等。本专利技术选用生物相容性好的蛋白交联剂和离子交联剂，它们无细胞毒性，不影响生物相容性，同时交联度高，有利于提高水凝胶的机械强度和稳定性。
[0019]优选地，所述交联剂的质量占水凝胶的质量的5～30％，更优选9～22％，包括但不限于9％、12.5％、13％、22％等。
[0020]优选地，所述交联剂包括京尼平、金属盐中的至少一种；所述京尼平与金属盐的质量比为1～20：1，更有选1～15：1，包括但不限于1.25：1，4：1，10：1，12：1，15：1等。
[0021]优选地，所述京尼平与水凝胶总质量(天然蛋白和天然多糖)的比值为1：5～30，更优选1：5～20，包括但不限于1：5，1：8，1：9，1：10，1：11，1：12，1：15，1：20等。
[0022]优选地，所述金属盐包括本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种微球复合水凝胶，其特征在于，所述微球复合水凝胶包括微球和水凝胶，所述微球分散在水凝胶中；所述微球包括可降解聚酯材料和包裹在所述可降解聚酯材料内的介孔材料。2.根据权利要求1所述的微球复合水凝胶，其特征在于，所述微球的质量为水凝胶质量的0.1～100％。3.根据权利要求1所述的微球复合水凝胶，其特征在于，所述水凝胶包括天然蛋白、天然多糖分子中的至少一种。4.根据权利要求1所述的微球复合水凝胶，其特征在于，所述水凝胶还包括交联剂；所述交联剂包括京尼平、金属盐中的至少一种。5.根据权利要求1所述的微球复合水凝胶，其特征在于，所述介孔材料包括介孔硅、介孔生物玻璃、介孔硅酸钙、介孔硅酸锌、介孔硅酸锶、介孔硅酸镁中的至少一种。6.根据权利要求1所述的微球复合水凝胶，其特征在于，所述可降解聚酯材料包括聚乳酸
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羟基乙酸共聚物、聚乙醇酸、聚乳酸、聚羟基脂肪酸酯、聚己内酯、聚三亚甲基碳酸酯、聚丁二酸丁二酯、ε<...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴婷婷，许为康，施奕万，王兆振，高博韬，郭瑞，
申请(专利权)人：广东省科学院生物与医学工程研究所，
类型：发明
国别省市：