N-酰基氨基酸产物及用途制造技术

本发明专利技术涉及N

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】N
‑
酰基氨基酸产物及用途
[0001]序列表的引入作为参考作为公开内容的单独部分，本申请含有计算机可读形式的序列表(文件名55769A_Seqlisting.text；2,597字节
‑
ASCII文本文件，创建于2021年8月17日)，其整体引入本文作为参考。
专利

[0002]本专利技术涉及N
‑
酰基氨基酸产物及其在诊断和治疗疾病中的用途。

技术介绍

[0003]由动脉粥样硬化引起的心血管疾病(CVD)是全世界死亡的主要原因。最常见的慢性肝病非酒精性脂肪肝病(NAFLD)先于和/或促进动脉粥样硬化的发展。一部分NAFLD患者发展为更严重的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和肝纤维化，其可进一步加速动脉粥样硬化进展和CVD事件。实际上，CVD是NAFLD患者死亡的主要原因，特别是患有NASH的那些。
[0004]本领域仍然需要用于诊断和治疗NASH、纤维化和CVD的产物和方法。

技术实现思路

[0005]异常脂质代谢是CVD和NAFLD两者的标志特征。本文预期特定氨基酸的调节异常的代谢也在CVD和NAFLD的发病机理中起作用。本申请描述了N
‑
酰基氨基酸，与脂肪酸缀合的氨基酸，用于诊断和治疗患有脂肪性肝炎、纤维化或心血管疾病状况中的一种或多种的主体的用途。
[0006]本文的第一个方面提供了用于治疗心血管疾病状况的方法。所述方法包括将治疗有效量的至少一种N
‑
酰基氨基酸产物施用于患有心血管疾病状况的主体。心血管疾病(CVD)状况累及心脏和血管，且它们包括冠心病、脑血管疾病、周围动脉疾病、风湿性心脏病、先天性心脏病、主动脉瘤和深静脉血栓形成和肺栓塞。
[0007]本文的第二个方面提供了用于减少纤维化的方法。所述方法包括向患有纤维化的主体施用治疗有效量的至少一种N
‑
酰基氨基酸产物。
[0008]本文的第三个方面提供了治疗脂肪性肝炎的方法。所述方法包括向患有脂肪性肝炎的主体施用治疗有效量的至少一种N
‑
酰基氨基酸产物。
[0009]本文的第四个方面提供了N
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酰基氨基酸产物和组合物，包括药物组合物。示例性N
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酰基氨基酸产物包括，但不限于，N
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酰基甘氨酸、N
‑
酰基亮氨酸、N
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酰基
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D
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亮氨酸、N
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酰基甘氨酸
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甘氨酸
‑
亮氨酸、N
‑
酰基甘氨酸
‑
甘氨酸
‑
D
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亮氨酸、它们的药用盐或其至少两种的组合。
[0010]本文的第五个方面提供了诊断疾病状况例如心血管疾病状况、纤维化或脂肪性肝炎的方法。所述方法包括检测N
‑
酰基氨基酸，例如，N
‑
酰基甘氨酸、N
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酰基亮氨酸和/或N
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酰基
‑
D
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亮氨酸。
附图说明
[0011]图1.NASH中被抑制的N
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酰基氨基酸的代谢和水平。(A)Pm20d1和(B)Glyat的肝表达的pPCR分析。(C)N
‑
油酰基甘氨酸(C:18
‑
Gly)、(D)N
‑
花生四烯酰基(arachidonoyl)甘氨酸(C20:4
‑
Gly)和(E)N
‑
油酰基亮氨酸(C18:1
‑
Leu)的肝浓度的LC
‑
MS/MS分析。数据是平均值
±
SEM(n＝8)。与CD比较*P<0.05；*P<0.01；***P<0.001；与NASH+H2O比较#P<0.05，##P<0.01###P<0.001。
[0012]图2A
‑
2D.N
‑
酰基氨基酸的肝水平与NASH严重程度之间的相关性。计算了在喂食CD(
■
)或NASH饮食并用H2O(对照，
▲
)、亮氨酸(
▼
)、甘氨酸(
◆
)、三肽甘氨酸
‑
甘氨酸
‑
亮氨酸(0.125mg/g/d，
○
)或三肽甘氨酸
‑
甘氨酸
‑
亮氨酸(0.5mg/g/d，
●
)治疗的小鼠(n＝8
‑
9)中的N
‑
油酰基甘氨酸(C181
‑
Gly)、N
‑
花生四烯酰基甘氨酸(C20:4
‑
Gly)和N
‑
油酰基亮氨酸(C18:1
‑
Leu)的肝水平和(A)通过脂质提取和TG定量评估的脂肪肝、(B)通过F4/80阳性面积评估的炎性浸润、(C)通过天狼猩红(Sirius Red)染色评估的纤维化评分和(D)NAFLD活动性评分(NAS)之间的Spearman相关性。
[0013]图3A
‑
3C.N
‑
酰基氨基酸的肝水平与循环心脏代谢(cardiometabolic)危险因素之间的相关性。计算了在喂食CD(
■
)或NASH饮食并用H2O(对照，
▲
)、亮氨酸(
▼
)、甘氨酸(
◆
)、三肽甘氨酸
‑
甘氨酸
‑
亮氨酸(0.125mg/g/d，
○
)或三肽甘氨酸
‑
甘氨酸
‑
亮氨酸(0.5mg/g/d，
●
)治疗的小鼠(n＝8
‑
9)中的N
‑
油酰基甘氨酸(C18:1
‑
Gly)、N
‑
花生四烯酰基甘氨酸(C20:4
‑
Gly)和N
‑
油酰基亮氨酸(C18:1
‑
Leu)的肝水平和(A)ALT、(B)MCP
‑
1和(C)TC的血浆水平之间的Spearman相关性。
[0014]图4.N
‑
酰基氨基酸直接激活PPARα。(A，B)COS
‑
1细胞用PPREx3
‑
TK
‑
萤光素酶、PPARα和Renilla共转染。转染后24小时，用10μM PPARα激动剂WY
‑
14643、1mM甘氨酸或三肽甘氨酸
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甘氨酸
‑
亮氨酸或10μM N
‑
油酰基甘氨酸(C18:1
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.治疗主体中的心血管疾病状况的方法，其包括将药学上有效量的至少一种N
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酰基氨基酸产物施用于所述主体，其中所述N
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酰基氨基酸产物具有脂肪酸组分和氨基酸组分。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述脂肪酸组分是多不饱和脂肪酸或硝基脂肪酸。3.根据权利要求2所述的方法，其中所述脂肪酸组分是ω3脂肪酸。4.根据权利要求2所述的方法，其中所述脂肪酸组分是ω3脂肪酸的代谢物。5.根据权利要求1所述的方法，其中所述氨基酸组分是甘氨酸、亮氨酸或D
‑
亮氨酸。6.根据权利要求1所述的方法，其中所述氨基酸组分是肽。7.根据权利要求6所述的方法，其中所述氨基酸组分是甘氨酸
‑
甘氨酸
‑
亮氨酸或甘氨酸
‑
甘氨酸
‑
D
‑
亮氨酸。8.根据权利要求1所述的方法，其中施用至少N
‑
花生四烯酰基甘氨酸或其药学上可接受的盐。9.根据权利要求1所述的方法，其中施用至少N
‑
油酰基亮氨酸或N
‑
油酰基D
‑
亮氨酸或其药学上可接受的盐。10.根据权利要求1所述的方法，其中施用至少N
‑
花生四烯酰基甘氨酸
‑
甘氨酸
‑
亮氨酸、N
‑
油酰基甘氨酸
‑
甘氨酸
‑
亮氨酸、N
‑
花生四烯酰基甘氨酸
‑
甘氨酸
‑
D
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亮氨酸或N
‑
油酰基甘氨酸
‑
甘氨酸
‑
D
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亮氨酸，或其药学上可接受的盐。11.根据权利要求1所述的方法，其中所述心血管疾病状况是冠心病、脑血管疾病、周围动脉疾病、风湿性心脏病、先天性心脏病、主动脉瘤和深静脉血栓形成和肺栓塞。12.根据权利要求1所述的方法，其中所述治疗在所述主体中导致以下一种或多种：减少的动脉粥样硬化斑块、增加的心脏功能、减少的心肌肥大、降低的血压、减少的炎性状态和减小的主动脉直径。13.根据权利要求1所述的方法，其中所述治疗缓和心力衰竭、代偿失调、心肌梗死和动脉瘤中的一种或多种。14.治疗主体中的脂肪性肝炎的方法，其包括将药学上有效量的至少一种N
‑
酰基氨基酸产物施用于所述主体，其中所述N
‑
酰基氨基酸产物具有脂肪酸组分和氨基酸组分。15.根据权利要求14所述的方法，其中所述脂肪酸组分是多不饱和脂肪酸或硝基脂肪酸。16.根据权利要求15所述的方法，其中所述脂肪酸组分是ω3脂肪酸。17.根据权利要求15所述的方法，其中所述脂肪酸组分是ω3脂肪酸的代谢物。18.根据权利要求14所述的方法，其中所述氨基酸组分是甘氨酸、亮氨酸或D
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亮氨酸。19.根据权利要求14所述的方法，其中所述氨基酸组分是肽。20.根据权利要求19所述的方法，其中所述氨基酸组分是甘氨酸
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甘氨酸
‑
亮氨酸或甘氨酸
‑
甘氨酸
‑
D
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亮氨酸。21.根据权利要求14所述的方法，其中施用至少N
‑
花生四烯酰基甘氨酸或其药学上可接受的盐。22.根据权利要求14所述的方法，其中施用至少N
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油酰基亮氨酸或N
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油酰基D
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亮氨酸或其药学上可接受的盐。23.根据权利要求14所述的方法，其中施用至少N
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花生四烯酰基甘氨酸
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甘氨酸
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亮氨酸、N
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油酰基甘氨酸
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甘氨酸
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亮氨酸、N
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花生四烯酰基甘氨酸
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甘氨酸
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D
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亮氨酸或N
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油酰
基甘氨酸
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甘氨酸
‑
D
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亮氨酸，或其药学上可接受的盐。24.根据权利要求14所述的方法，其中所述脂肪性肝炎是非酒精性脂肪性肝炎、酒精性肝病或酒精性脂肪性肝炎。25.根据权利要求14所述的方法，其中所述治疗在所述主体中导致减少的肝脂肪、减少的炎性状态、减少的受损的肝细胞和减少的动脉粥样硬化斑块。26.根据权利要求14所述的方法，其中所述治疗缓和肝硬化和肝细胞癌中的一种或多种。27.治疗主体中的纤维化的方法，其包括将药学上有效量的N
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酰基氨基酸产物施用于所述主体，其中所述N
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酰基氨基酸产物具有脂肪酸组分和氨基酸组分。28.根据权利要求27所述的方法，其中所述脂肪酸组分是多不饱和脂肪酸或硝基脂肪酸。29.根据权利要求28所述的方法，其中所述脂肪酸组分是ω3脂肪酸。30.根据权利要求28所述的方法，其中所述脂肪酸组分是ω3脂肪酸的代谢物。31.根据权利要求27所述的方法，其中所述氨基酸组分是甘氨酸、亮氨酸或D
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亮氨酸。32.根据权利要求27所述的方法，其中所述氨基...

【专利技术属性】
技术研发人员：O，
申请(专利权)人：密歇根大学董事会，
类型：发明
国别省市：