作为LPA受体2抑制剂的喹唑啉衍生物制造技术

本发明专利技术涉及抑制溶血磷脂酸受体2(LPA2)的通式(I)的化合物，特别地，本发明专利技术涉及为喹唑啉衍生物的化合物、制备这样的化合物的方法、含有它们的药物组合物及其治疗用途。本发明专利技术的化合物可用于治疗与LPA受体的调节异常有关的疾病或病症，特别是纤维化。特别是纤维化。

Quinazoline derivatives as LPA receptor 2 inhibitors

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为LPA受体2抑制剂的喹唑啉衍生物
专利

[0001]本专利技术总体上涉及抑制溶血磷脂酸受体的化合物(在下文中LPA抑制剂)；本专利技术涉及为喹唑啉衍生物的化合物、制备这样的化合物的方法、含有它们的药物组合物及其治疗用途。
[0002]本专利技术的化合物可以用于例如治疗与LPA受体机制相关的许多障碍。
[0003]专利技术背景
[0004]溶血磷脂酸(LPA)是一种集中在血清中的磷脂介质，其在众多发育和成体过程中通过至少六种同源G蛋白偶联受体(GPCR)充当有效的细胞外信号传递分子，所述过程包括细胞存活、增殖、迁移、分化、血管调节和细胞因子释放。
[0005]这些LPA介导的过程涉及神经系统功能、血管发育、免疫系统功能、癌症、生殖、纤维化和肥胖(参见例如Yung等人,J Lipid Res.2014年7月；55(7):1192
‑
214)。LPA物种的形成取决于其前体磷脂，其通常可以随酰基链长度和饱和度而变化。术语LPA通常表示18:1油酰基
‑
LPA(1
‑/>酰基
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式(I)的化合物其中R是H或选自(C1‑
C4)烷基、卤代、(C1‑
C4)卤代烷基、
‑
NO2、
‑
C(O)OR1、
‑
OR1、
‑
O(C1‑
C4)卤代烷基、
‑
NR
A
R
B
、
‑
OC(O)NR
A
R
B
、
‑
C(O)R
C
、
‑
C(O)NR
A
R
B
和
‑
(C1‑
C4)亚烷基
‑
NR
A
R
B
；R1是H或(C1‑
C4)烷基；R2是H或选自(C1‑
C4)烷基、(C1‑
C4)卤代烷基、
‑
(C1‑
C4)亚烷基
‑
OR1和(C3‑
C8)环烷基；R3是H或选自(C1‑
C4)烷基；A选自5
‑
6元杂芳基和芳基，其中所述杂芳基和芳基中的每一个可以任选地被一个或多个基团取代，所述基团选自(C1‑
C4)烷基、
‑
C(O)R1、
‑
C(O)OR1、
‑
C(O)R1、(C1‑
C4)卤代烷基、卤代、
‑
NR
A
C(O)R1、
‑
NR
A
C(O)OR1、
‑
NR
A
C(O)
‑
(C1‑
C4)亚烷基
‑
OR1、
‑
NR
A
C(O)R
C
、
‑
NR
A
C(O)NR
A
R
B
、
‑
N(C1‑
C4)亚烷基
‑
NR
A
R
B
、任选地被一个或多个(C1‑
C4)烷基和(C1‑
C4)卤代烷基取代的芳基和杂芳基，或当A是芳基时，它可以稠合至任选地含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的第二个饱和或不饱和环以形成二环环系统，所述二环环系统任选地被一个或多个选自
‑
C(O)R1、(C1‑
C4)烷基和氧代的基团取代；R
C
选自杂芳基、芳基、(C3‑
C8)环烷基和(C4‑
C8)杂环烷基，其中所述杂芳基、芳基、杂环烷基和环烷基可以任选地被一个或多个(C1‑
C4)烷基和
‑
C(O)OR1取代；R
A
和R
B
在每次出现时独立地是H或选自(C1‑
C4)烷基、(C3‑
C8)环烷基、(C1‑
C6)卤代烷基和卤代，或R
A
和R
B
可以与它们所连接的氮原子一起形成4
‑
6元饱和杂环环系统，所述杂环环系统任选地含有另外的选自N、S和O的杂原子，所述杂环环系统可以任选地被一个或多个基团取代，所述基团选自(C1‑
C4)烷基、(C1‑
C4)卤代烷基和卤代，前提条件是，当R2是H时，R不是H。2.根据权利要求1所述的式(I)的化合物，其中R是H或选自(C1‑
C4)烷基、卤代、(C1‑
C4)卤代烷基、
‑
NO2、
‑
C(O)OR1、
‑
OR1、
‑
O(C1‑
C4)卤代烷基、
‑
NR
A
R
B
、
‑
OC(O)NR
A
R
B
、
‑
C(O)R
C
、
‑
C(O)NR
A
R
B
和
‑
(C1‑
C4)亚烷基
‑
NR
A
R
B
；R1是H或(C1‑
C4)烷基，R2是H或选自(C1‑
C4)烷基、(C1‑
C4)卤代烷基、
‑
(C1‑
C4)亚烷基
‑
OR1和(C3‑
C8)环烷基；
R3是(C1‑
C4)烷基；A选自5
‑
6元杂芳基和芳基，其中所述杂芳基和芳基中的每一个可以任选地被一个或多个基团取代，所述基团选自(C1‑
C4)烷基、卤代、
‑
NR
A
C(O)R1、
‑
NR
A
C(O)OR1、
‑
NR
A
C(O)
‑
(C1‑
C4)亚烷基
‑
OR1、
‑
NR
A
C(O)R
C
、
‑
NR
A
C(O)NR
A
R
B
、任选地被一个或多个(C1‑
C4)烷基取代的芳基和杂芳基，或当A是芳基时，它可以稠合至任选地含有一个或多个选自N、S和O的杂原子的第二个饱和环以形成任选地被一个或多个氧代取代的二环环系统；R
C
选自任选地被一个或多个(C1‑
C4)烷基取代的(C3‑
C8)环烷基和5
‑
6元杂芳基；R
A
和R
B
在每次出现时独立地是H或选自(C1‑
C4)烷基、(C3‑
C8)环烷基、(C1‑
C6)卤代烷基和卤代，或R
A
和R
B
可以与它们所连接的氮原子一起形成4
‑
6元饱和杂环环系统，所述杂环环系统任选地含有另外的选自N、S和O的杂原子，所述杂环环系统可以任选地被一个或多个基团取代，所述基团选自(C1‑
C4)烷基、(C1‑
C4)卤代烷基和卤代，前提条件是，当R2是H时，R不是H。3.根据权利要求1和2所述的式(I)的化合物，其中A选自5
‑
6元杂芳基和芳基，其中所述杂芳基和芳基中的每一个可以任选地被一个或多个基团取代，所述基团选自(C1‑
C4)烷基、
‑
C(O)R1、
‑
C(O)OR1、
‑
C(O)R1、(C1‑
C4)卤代烷基、卤代、
‑
NR
A
C(O)R1、
‑
NR
A
C(O)OR1、
‑
NR
A
C(O)
‑
(C1‑
C4)亚烷基
‑
OR1、
‑
NR
A
C(O)R
C
、
‑
NR
A
C(O)NR
A
R
B
、
‑
N(C1‑
C4)亚烷基
‑
NR
A
R
B
、任选地被一个或多个(C1‑
C4)烷基和(C1‑
C4)卤代烷基取代的选自异噁唑、吡啶、噻唑、噁唑、1,2,4
‑
噁二唑、1,3,4
‑
噁二唑和吡唑的芳基和杂芳基；或当A是芳基时，它可以稠合至任选地含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的第二个饱和或不饱和环以形成二环环系统，所述二环环系统任选地被一个或多个选自
‑
C(O)R1、(C1‑
C4)烷基和氧代的基团取代。4.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的式(I)的化合物，其中当A是5
‑
6元杂芳基时，所述5
‑
6元杂芳基选自噻唑、噻吩和呋喃。5.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的式(I)的化合物，其中当R
C
是杂芳基时，所述杂芳基是任选地被一个或多个(C1‑
C4)烷基和
‑
C(O)OR1取代的异噁唑。6.根据权利要求1
‑
5中任一项所述的式(I)的化合物，所述化合物选自以下至少一种：N
‑
[4
‑
甲基
‑5‑
({4
‑
[(2S)
‑2‑
{[8
‑
(三氟甲基)喹唑啉
‑4‑
基]氨基}丙基]哌嗪
‑1‑
基}磺酰基)
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
基]氨基甲酸甲酯，N
‑
[4
‑
甲基
‑5‑
({4
‑
[(2S)
‑2‑
{[2
‑
甲基
‑8‑
(三氟甲基)喹唑啉
‑4‑
基]氨基}丙基]哌嗪
‑1‑
基}磺酰基)
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
基]氨基甲酸甲酯，N
‑
[4
‑
甲基
‑5‑
({4
‑
[(2S)
‑2‑
{[8
‑
(三氟甲氧基)喹唑啉
‑4‑
基]氨基}丙基]哌嗪
‑1‑
基}磺酰基)
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
基]氨基甲酸甲酯，8
‑
(二氟甲氧基)
‑
N
‑
[(2S)
‑1‑
(4
‑
{[5
‑
(3,4
‑
二甲基
‑
1,2
‑
噁唑
‑5‑
基)噻吩
‑2‑
基]磺酰基}哌嗪
‑1‑
基)丙烷
‑2‑
基]喹唑啉
‑4‑
胺，N
‑
[(2S)
‑1‑
[4
‑
(3,4
‑
二氯苯磺酰基)哌嗪
‑1‑
基]丙烷
‑2‑
基]
‑8‑
(三氟甲基)喹唑啉
‑4‑
胺，8
‑
氯
‑
N
‑
[(2S)
‑1‑
[4
‑
(3,4
‑
二氯苯磺酰基)哌嗪
‑1‑
基]丙烷
‑2‑
基]喹唑啉
‑4‑
胺，N
‑
[5
‑
({4
‑
[(2S)
‑2‑
{[8
‑
(三氟甲基)喹唑啉
‑4‑
基]氨基}丙基]哌嗪
‑1‑
基}磺酰基)
‑
1,
3
‑
噻唑
‑2‑
基]乙酰胺，N
‑
[4
‑
甲基
‑5‑
({4
‑
[(2S)
‑2‑
{[8
‑
(三氟甲基)喹唑啉
‑4‑
基]氨基}丙基]哌嗪
‑1‑
基}磺酰基)
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
基]乙酰胺，N
‑
[4
‑
甲基
‑5‑
({4
‑
[(2S)
‑2‑
{[8
‑
(三氟甲基)喹唑啉
‑4‑
基]氨基}丙基]哌嗪
‑1‑
基}磺酰基)
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
基]丙酰胺，4
‑
{[(2S)
‑1‑
[4
‑
(3,4
‑
二氯苯磺酰基)哌嗪
‑1‑
基]丙烷
‑2‑
基]氨基}喹唑啉
‑8‑
甲酸甲酯，N
‑
[4
‑
甲基
‑5‑
({4
‑
[(2S)
‑2‑
{[2
‑
(三氟甲基)喹唑啉
‑4‑
基]氨基}丙基]哌嗪
‑1‑
基}磺酰基)
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
基]氨基甲酸甲酯，4
‑
{[(2S)
‑1‑
{4
‑
[(2
‑
苯基
‑
1,3
‑
噻唑
‑5‑
基)磺酰基]哌嗪
‑1‑
基}丙烷
‑2‑
基]氨基}喹唑啉
‑8‑
甲酸甲酯，N
‑
[5
‑
({4
‑
[(2S)
‑2‑
{[2
‑
甲基
‑8‑
(三氟甲基)喹唑啉
‑4‑
基]氨基}丙基]哌嗪
‑1‑
基}磺酰基)
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
基]乙酰胺，N
‑
[(2S)
‑1‑
(4
‑
{[5
‑
(1,2
‑
噁唑
‑5‑
基)噻吩
‑2‑
基]磺酰基}哌嗪
‑1‑
基)丙烷
‑2‑
基]
‑8‑
(三氟甲基)喹唑啉
‑4‑
胺，N
‑
[5
‑
({4
‑
[(2S)
‑2‑
[(2
‑
环丙基喹唑啉
‑4‑
基)氨基]丙基]哌嗪
‑1‑
基}磺酰基)
‑4‑
甲基
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
基]氨基甲酸甲酯，4
‑
{[(2S)
‑1‑
(4
‑
{[5
‑
(1,2
‑
噁唑
‑5‑
基)噻吩
‑2‑
基]磺酰基}哌嗪
‑1‑
基)丙烷
‑2‑
基]氨基}喹唑啉
‑8‑
甲酸甲酯，4
‑
{[(2S)
‑1‑
[4
‑
({2
‑
[(甲氧基羰基)氨基]
‑4‑
甲基
‑
1,3
‑
噻唑
‑5‑
基}磺酰基)哌嗪
‑1‑
基]丙烷
‑2‑
基]氨基}喹唑啉
‑8‑
甲酸甲酯，N
‑
[5
‑
({4
‑
[(2S)
‑2‑
[(2
‑
环丙基
‑8‑
甲基喹唑啉
‑4‑
基)氨基]丙基]哌嗪
‑1‑
基}磺酰基)
‑4‑
甲基
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
基]氨基甲酸甲酯，N
‑
[5
‑
({4
‑
[(2S)
‑2‑
[(2
‑
环丙基
‑8‑
甲基喹唑啉
‑4‑
基)氨基]丙基]哌嗪
‑1‑
基}磺酰基)
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
基]乙酰胺，4
‑
{[(2S)
‑1‑
{4
‑
[(2
‑
乙酰氨基
‑
1,3
‑
噻唑
‑5‑
基)磺酰基]哌嗪
‑1‑
基}丙烷
‑2‑
基]氨基}喹唑啉
‑8‑
甲酸甲酯，N
‑
[5
‑
({4
‑
[(2S)
‑2‑
{[2
‑
环丙基
‑8‑
(三氟甲基)喹唑啉
‑4‑
基]氨基}丙基]哌嗪
‑1‑
基}磺酰基)
‑4‑
甲基
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
基]氨基甲酸甲酯，N
‑
[5
‑
({4
‑
[(2S)
‑2‑
{[2
‑
环丙基
‑8‑
(三氟甲基)喹唑啉
‑4‑
基]氨基}丙基]哌嗪
‑1‑
基}磺酰基)
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
基]乙酰胺，2
‑
甲基
‑
N
‑
[(2S)
‑1‑
(4
‑
{[5
‑
(1,2
‑
噁唑
‑5‑
基)噻吩
‑2‑
基]磺酰基}哌嗪
‑1‑
基)丙烷
‑2‑
基]
‑8‑
(三氟甲基)喹唑啉
‑4‑
胺，2
‑
甲氧基
‑
N
‑
[5
‑
({4
‑
[(2S)
‑2‑
{[8
‑
(三氟甲基)喹唑啉
‑4‑
基]氨基}丙基]哌嗪
‑1‑
基}磺酰基)
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
基]乙酰胺，2
‑
甲氧基
‑
N
‑
[4
‑
甲基
‑5‑
({4
‑
[(2S)
‑2‑
{[8
‑
(三氟甲基)喹唑啉
‑4‑
基]氨基}丙基]哌嗪
‑1‑
基}磺酰基)
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
基]乙酰胺，N
‑
[5
‑
({4
‑
[(2S)
‑2‑
{[8
‑
(三氟甲基)喹唑啉
‑4‑
基]氨基}丙基]哌嗪
‑1‑
基}磺酰基)
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
基]氨基甲酸甲酯，
N
‑
[5
‑
({4
‑
[(2S)
‑2‑
{[8
‑
(二甲基氨甲酰基)喹唑啉
‑4‑
基]氨基}丙基]哌嗪
‑1‑
基}磺酰基)
‑4‑
甲基
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
基]氨基甲酸甲酯，N
‑
[(2S)
‑1‑
(4
‑
{[5
‑
(吡啶
‑2‑
基)噻吩
‑2‑
基]磺酰基}哌嗪
‑1‑
基)丙烷
‑2‑
基]
‑8‑
(三氟甲基)喹唑啉
‑4‑
胺，N
‑
[(2S)
‑1‑
{4
‑
[4
‑
(2
‑
甲基
‑
1,3
‑
噁唑
‑4‑
基)苯磺酰基]哌嗪
‑1‑
基}丙烷
‑2‑
基]
‑8‑
(三氟甲基)喹唑啉
‑4‑
胺，N
‑
[(2S)
‑1‑
(4
‑
{[5
‑
(3,4
‑
二甲基
‑
1,2
‑
噁唑
‑5‑
基)噻吩
‑2‑
基]磺酰基}哌嗪
‑1‑
基)丙烷
‑2‑
基]
‑8‑
(三氟甲基)喹唑啉
‑4‑
胺，N
‑
[(2S)
‑1‑
{4
‑
[4
‑
(3,5
‑
二甲基
‑
1,2
‑
噁唑
‑4‑
基)苯磺酰基]哌嗪
‑1‑
基}丙烷
‑2‑
基]
‑8‑
(三氟甲基)喹唑啉
‑4‑
胺，N
‑
[(2S)
‑1‑
(4
‑
{[5
‑
(2
‑
甲基
‑
1,3
‑
噻唑
‑4‑
基)噻吩
‑2‑
基]磺酰基}哌嗪
‑1‑
基)丙烷
‑2‑
基]
‑8‑
(三氟甲基)喹唑啉
‑4‑
胺，N
‑
[(2S)
‑1‑
{4
‑
[3
‑
(1,2
‑
噁唑
‑5‑
基)苯磺酰基]哌嗪
‑1‑
基}丙烷
‑2‑
基]
‑8‑
(三氟甲基)喹唑啉
‑4‑
胺，N
‑
[(2S)
‑1‑
{4
‑
[4
‑
(1,2
‑
噁唑
‑5‑
基)苯磺酰基]哌嗪
‑1‑
基}丙烷
‑2‑
基]
‑8‑
(三氟甲基)喹唑啉
‑4‑
胺，N
‑
[(2S)
‑1‑
{4
‑
[(2
‑
苯基
‑
1,3
‑
噻唑
‑5‑
基)磺酰基]哌嗪
‑1‑
基}丙烷
‑2‑
基]
‑8‑
(三氟甲基)喹唑啉
‑4‑
胺，N
‑
[(2S)
‑1‑
(4
‑
{[5
‑
(3
‑
甲基
‑
1,2
‑
噁唑
‑5‑
基)噻吩
‑2‑
基]磺酰基}哌嗪
‑1‑
基)丙烷
‑2‑
基]
‑8‑
(三氟甲基)喹唑啉
‑4‑
胺，N
‑
[(2S)
‑1‑
(4
‑
{[5
‑
(1,3
‑
噁唑
‑5‑
基)噻吩
‑2‑
基]磺酰基}哌嗪
‑1‑
基)丙烷
‑2‑
基]
‑8‑
(三氟甲基)喹唑啉
‑4‑
胺，4
‑
{[(2S)
‑1‑
{4
‑
[(2
‑
乙酰氨基
‑4‑
甲基
‑
1,3
‑
噻唑
‑5‑
基)磺酰基]哌嗪
‑1‑
基}丙烷
‑2‑
基]氨基}
‑
N,N
‑
二甲基喹唑啉
‑8‑
甲酰胺，N
‑
[5
‑
({4
‑
[(2S)
‑2‑
({8
‑
[乙基(甲基)氨甲酰基]喹唑啉
‑4‑
基}氨基)丙基]哌嗪
‑1‑
基}磺酰基)
‑4‑
甲基
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
基]氨基甲酸甲酯，N
‑
[4
‑
甲基
‑5‑
({4
‑
[(2S)
‑2‑
({8
‑
[甲基(2,2,2
‑
三氟乙基)氨甲酰基]喹唑啉
‑4‑
基}氨基)丙基]哌嗪
‑1‑
基}磺酰基)
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
基]氨基甲酸甲酯，N
‑
[(2S)
‑1‑
(4
‑
{[5
‑
(3,5
‑
二甲基
‑
1,2
‑
噁唑
‑4‑
基)噻吩
‑2‑
基]磺酰基}哌嗪
‑1‑
基)丙烷
‑2‑
基]
‑8‑
(三氟甲基)喹唑啉
‑4‑
胺，N
‑
[2
‑
氯
‑5‑
氟
‑4‑
({4
‑
[(2S)
‑2‑
{[8
‑
(三氟甲基)喹唑啉
‑4‑
基]氨基}丙基]哌嗪
‑1‑
基}磺酰基)苯基]乙酰胺，4
‑
{[(2S)
‑1‑
(4
‑
{[5
‑
(3,4
‑
二甲基
‑
1,2
‑
噁唑
‑5‑
基)噻吩
‑2‑
基]磺酰基}哌嗪
‑1‑
基)丙烷
‑2‑
基]氨基}
‑
N,N
‑
二甲基喹唑啉
‑8‑
甲酰胺，N,N
‑
二甲基
‑4‑
{[(2S)
‑1‑
{4
‑
[(2
‑
苯基
‑
1,3
‑
噻唑
‑5‑
基)磺酰基]哌嗪
‑1‑
基}丙烷
‑2‑
基]氨基}喹唑啉
‑8‑
甲酰胺，N
‑
[4
‑
甲基
‑5‑
({4
‑
[(2S)
‑2‑
{[8
‑
(吡咯烷
‑1‑
羰基)喹唑啉
‑4‑
基]氨基}丙基]哌嗪
‑1‑
基}磺酰基)
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
基]氨基甲酸甲酯，N
‑
[5
‑
({4
‑
[(2S)
‑2‑
[(8
‑
环丙烷羰基喹唑啉
‑...

【专利技术属性】
技术研发人员：G，
申请(专利权)人：奇斯药制品公司，
类型：发明
国别省市：