哒嗪砜类衍生物及其用途制造技术

本发明专利技术公开了一类哒嗪砜类衍生物及其用途，属于化学医药领域。本发明专利技术提供了式Ⅰ的哒嗪砜类衍生物，这些化合物可抑制NOD

【技术实现步骤摘要】
哒嗪砜类衍生物及其用途


[0001]本专利技术涉及哒嗪砜类衍生物及其用途，属于化学医药领域。

技术介绍

[0002]固有免疫是机体识别病原体和内源性分子的第一道防线，是宿主必不可少的防御机制。固有免疫通过模式识别受体(Pattern recognition receptors,PRRs)识别外源的病原相关分子模式(Pathogen
‑
associated molecular patterns,PAMPs)及机体内源的危险相关分子模式(Damage
‑
associated molecular patterns,DAMPs)。PRRs主要分为5类，包括Toll样受体(TLRs)、C型凝集素受体(CLRs)，A1M2样受体(ALRs)、RIG样受体(RLRs)以及NOD样受体(NLRs)。NLR
S
位于细胞内，除参与免疫防御外，其在炎症反应、早期胚胎发育等生物学过程中也发挥重要作用。根据N端结构域的不同，NLRs可分为NLRA、NLRB、NLRC、NLRP、NLRX五类。NLRP亚家族是NLRs中最大的亚家族，共有14个成员(NLRP1
‑
14)，其中NLRP1、NLRP3、NLRP6等成员可以参与炎症小体的形成。
[0003]炎症小体是一种多蛋白复合物，由传感器、接头蛋白和效应蛋白组成，与免疫反应、细胞焦亡，以及许多炎症性疾病有关。NLRP3炎症小体可以被多种刺激物激活，包括病毒、细菌等病原相关分子模式以及尿酸、ATP、β
‑
>淀粉样蛋白等危险相关分子模式。NLRP3炎症小体与许多疾病的发病机制有关，如动脉粥样硬化、痛风、阿尔茨海默病等，已有研究表明NLRP3炎症小体在急性心肌梗死、系统性红斑狼疮、炎症性肠病等疾病的病理调节过程中起关键作用。此外研究表明，NLRP3炎症小体与新型冠状病毒肺炎(Corona Virus Disease 2019,COVID
‑
19)也有密切关系。
[0004]目前已经有一些阻断IL
‑
1β的药物用于治疗与NLRP3相关的炎症疾病，但由于激活的NLRP3炎症体不仅产生IL
‑
1β，还可能产生如IL
‑
18等细胞因子，也可能导致NLRP3相关疾病。此外，IL
‑
1β的产生可通过其他炎症体或非炎症途径介导，这些针对IL
‑
1β的抑制剂有可能导致意外的免疫抑制反应。因此，仅针对NLRP3炎症小体的药物抑制剂可能是治疗包括：结肠炎、腹膜炎、角膜炎、痛风、高脂糖尿病等炎症相关疾病的更好选择。

技术实现思路

[0005]本专利技术发现一种新型哒嗪砜类衍生物，该化合物可抑制NOD
‑
like receptor protein 3(NLRP3)炎症小体活性。
[0006]本专利技术提供了式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐：
[0007][0008]其中，X选自R9选自C1～C8烷基；
[0009]R1～R5独立地选自H、D、卤素、羟基、氰基、氨基、取代或未取代的C1～C8烷基、取代或未取代的C1～C8烷氧基、胺酰基，且R1～R5不同时为H；
[0010]R1～R5中，所述取代的C1～C8烷基、取代的C1～C8烷氧基的取代基选自卤素；
[0011]R6、R7独立地选自H、D、羟基、氰基、取代或未取代的C1～C8烷基、取代或未取代的C1～C8烷氧基、其中Z选自CH2、O、S、S＝O、SO2、NH、N
‑
C1～C8烷基，或者R6和R7相连，并与主环哒嗪成取代或未取代的4～8元烷环、取代或未取代的4～8元烷杂环、取代或未取代的6元芳环、取代或未取代的5～6元芳杂环；
[0012]R6、R7中，所述取代的C1～C8烷基、取代的C1～C8烷氧基的取代基选自卤素；
[0013]R
10
、R
11
独立地选自H、C1～C8烷基、6～10元芳基、6～10元芳酰基、5～10元杂芳基、5～10元杂芳酰基；
[0014]R
10
、R
11
中，所述5～10元杂芳基、5～10元杂芳酰基中杂原子选自O、S、N，杂原子个数为1～3；
[0015]R
12
选自羟基、氨基、6～10元芳氨基、5～10元杂芳氨基；
[0016]R
12
中，所述5～10元杂芳氨基中杂原子选自O、S、N，杂原子个数为1～3；
[0017]R6、R7中，所述4～8元烷杂环中杂原子选自O、S、N，杂原子个数为1～3；
[0018]R6、R7中，所述5～6元芳杂环中杂原子选自O、S、N，杂原子个数为1～3；
[0019]R6、R7中，所述取代的4～8元烷环、取代的4～8元烷杂环、取代的6元芳环、取代的5～6元芳杂环的取代基选自C1～C8烷基、卤素；
[0020]R8选自H、取代或未取代的C1～C8烷基、取代或未取代的3～8元环烷基、取代或未取代的3～8元杂环烷基、取代或未取代的6～10元芳基、取代或未取代的5～10元杂芳基；
[0021]R8中，所述3～8元杂环烷基、5～10元杂芳基中杂原子选自O、S、N，杂原子个数为1～3；
[0022]R8中，所述取代的C1～C8烷基的取代基选自C1～C8烷氧羰基、
[0023]R8中，所述取代的3～8元环烷基、取代的3～8元杂环烷基、取代的6～10元芳基、取代的5～10元杂芳基的取代基选自C1～C8烷基、C1～C8烷氧羰基、
[0024]R
13
选自C1～C8烷氧羰基、n1、n2独立地选自1～4的整数。
[0025]其中，上述化合物，R1～R5中，所述取代的烷基、取代的烷氧基的取代基选自F。
[0026]其中，上述化合物中，R1～R5独立地选自H、D、卤素、羟基、氰基、氨基、取代或未取代的C1～C6烷基、取代或未取代的C1～C6烷氧基、胺酰基，且R1～R5不同时为H。
[0027]优选的，上述化合物中，R1～R5独立地选自H、D、卤素、羟基、氰基、氨基、取代或未取代的C1～C4烷基、取代或未取代的C1～C4烷氧基、胺酰基，且R1～R5不同时为H。
[0028]更优选的，上述化合物中，R1～R5独立地选自H、D、Cl、F、羟基、氰基、氨基、甲基、三
氟甲基、甲氧基、胺酰基，且R1～R5不同时为H。
[0029]最优选的，上述化合物中，R1选自H、D、Cl、F、羟基、氰基、氨基、甲基、三氟甲基、甲氧基、胺酰基，R2选自H，R3选自H、三氟甲基、F、Cl，R4选自H、F，R5选自H，且R1～R5不同时为H。
[0030]其中，上述化合物中，R6、R7不与主环哒嗪成环时：R6、R7中，所述取代的烷基、取代的烷氧基的取代基选自F。
[0031]其中，上述化合物中，R6、R7不与主环哒嗪成环时：R6、本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式Ⅰ所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：结构如下所示：其中，X选自R9选自C1～C8烷基；R1～R5独立地选自H、D、卤素、羟基、氰基、氨基、取代或未取代的C1～C8烷基、取代或未取代的C1～C8烷氧基、胺酰基，且R1～R5不同时为H；R1～R5中，所述取代的C1～C8烷基、取代的C1～C8烷氧基的取代基选自卤素；R6、R7独立地选自H、D、羟基、氰基、取代或未取代的C1～C8烷基、取代或未取代的C1～C8烷氧基、其中Z选自CH2、O、S、S＝O、SO2、NH、N
‑
C1～C8烷基，或者R6和R7相连，并与主环哒嗪成取代或未取代的4～8元烷环、取代或未取代的4～8元烷杂环、取代或未取代的6元芳环、取代或未取代的5～6元芳杂环；R6、R7中，所述取代的C1～C8烷基、取代的C1～C8烷氧基的取代基选自卤素；R
10
、R
11
独立地选自H、C1～C8烷基、6～10元芳基、6～10元芳酰基、5～10元杂芳基、5～10元杂芳酰基；R
10
、R
11
中，所述5～10元杂芳基、5～10元杂芳酰基中杂原子选自O、S、N，杂原子个数为1～3；R
12
选自羟基、氨基、6～10元芳氨基、5～10元杂芳氨基；R
12
中，所述5～10元杂芳氨基中杂原子选自O、S、N，杂原子个数为1～3；R6、R7中，所述4～8元烷杂环中杂原子选自O、S、N，杂原子个数为1～3；R6、R7中，所述5～6元芳杂环中杂原子选自O、S、N，杂原子个数为1～3；R6、R7中，所述取代的4～8元烷环、取代的4～8元烷杂环、取代的6元芳环、取代的5～6元芳杂环的取代基选自C1～C8烷基、卤素；R8选自H、取代或未取代的C1～C8烷基、取代或未取代的3～8元环烷基、取代或未取代的3～8元杂环烷基、取代或未取代的6～10元芳基、取代或未取代的5～10元杂芳基；R8中，所述3～8元杂环烷基、5～10元杂芳基中杂原子选自O、S、N，杂原子个数为1～3；R8中，所述取代的C1～C8烷基的取代基选自C1～C8烷氧羰基、R8中，所述取代的3～8元环烷基、取代的3～8元杂环烷基、取代的6～10元芳基、取代的5～10元杂芳基的取代基选自C1～C8烷基、C1～C8烷氧羰基、R
13
选自C1～C8烷氧羰基、n1、n2独立地选自1～4的整数。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：R1～R5中，所述取代的烷基、取代的烷氧基的取代基选自F。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于：R1～R5独立地选自H、D、卤素、羟基、氰基、氨基、取代或未取代的C1～C6烷基、取代或未取代的C1～C6烷氧基、胺酰基，且R1～R5不同时为H；优选的，R1～R5独立地选自H、D、卤素、羟基、氰基、氨基、取代或未取代的C1～C4烷基、取代或未取代的C1～C4烷氧基、胺酰基，且R1～R5不同时为H；更优选的，R1～R5独立地选自H、D、Cl、F、羟基、氰基、氨基、甲基、三氟甲基、甲氧基、胺酰基，且R1～R5不同时为H；最优选的，R1选自H、D、Cl、F、羟基、氰基、氨基、甲基、三氟甲基、甲氧基、胺酰基，R2选自H，R3选自H、三氟甲基、F、Cl，R4选自H、F，R5选自H，且R1～R5不同时为H。4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：R6、R7不与主环哒嗪成环时：R6、R7中，所述取代的烷基、取代的烷氧基的取代基选自F。5.根据权利要求1或4所述的化合物，其特征在于：R6、R7不与主环哒嗪成环时：R6、R7独立地选自H、D、羟基、氰基、取代或未取代的C1～C6烷基、取代或未取代的C1～C6烷氧基、其中Z选自CH2、O、S、S＝O、SO2、NH、N
‑
C1～C6烷基；R
10
、R
11
独立地选自H、C1～C6烷基、6～10元芳基、6～10元芳酰基、5～10元杂芳基、5～10元杂芳酰基；R
10
、R
11
中，所述5～10元杂芳基、5～10元杂芳酰基中杂原子选自O、S、N，杂原子个数为1～2；R
12
选自羟基、氨基、6～10元芳氨基、5～10元杂芳氨基；R
12
中，所述5～10元杂芳氨基中杂原子选自O、S、N，杂原子个数为1～2；优选的，R6、R7独立地选自H、D、羟基、氰基、取代或未取代的C1～C4烷基、取代或未取代的C1～C4烷氧基、其中Z...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨胜勇，李琳丽，
申请(专利权)人：四川大学，
类型：发明
国别省市：