聚5-硝基水杨酸及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及医药技术领域，具体公开了聚5

【技术实现步骤摘要】
聚5
‑
硝基水杨酸及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及医药
，尤其涉及聚5
‑
硝基水杨酸及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]结直肠癌是目前世界范围内最常见的消化道恶性肿瘤之一，化疗是治疗结直肠癌的主要方法。化疗通过药物抑制和杀灭肿瘤细胞来达到治疗目的，由于化疗药物的非特异性分布，对健康组织有严重的毒副反应。因此，通过纳米载体实现对肿瘤组织的靶向性、长效性、局域性化疗，对于提高化疗药物的生物利用度及疗效、减少病人的毒副反应，具有很重要的临床意义。
[0003]5‑
氨基水杨酸(5
‑
Aminosalicylic Acid，简称：ASA)是治疗溃疡性结肠炎的有效药物，它还可以通过抑制结直肠癌细胞的增殖发挥一定的抗瘤作用，是治疗结直肠癌的潜在药物。当ASA作为抗癌药物使用时，其一般被装载在脂质体或缓释胶囊中，利用脂质体可以与细胞膜融合的特点，将ASA送入细胞内部，或利用缓释胶囊在结肠部缓释ASA，起到治疗作用。但是，上述方法均存在副作用大、靶向性不强、药物释放迅速、局部药物浓度大、治疗效果差等缺陷。究其原因，主要是因为：(i)脂质体、缓释胶囊等大多数载体没有治疗功效，其代谢物可能产生额外的短期或长期毒性；(ii)载体与特定细胞表面受体相互作用引起的不良免疫反应会诱发干扰素反应、细胞因子风暴和/或淋巴细胞活化，从而损害治疗效果。
[0004]鉴于此，特提出本专利技术。

技术实现思路

[0005]为解决以上现有技术的不足，本专利技术提出了聚5
‑
硝基水杨酸及其制备方法和应用。
[0006]其一，本专利技术提出了一种5
‑
硝基水杨酸(英文名称：5
‑
nitrosalicylic acid，简称：NSA)的聚合物，自命名为：聚5
‑
硝基水杨酸(为了描述方便，简称：PNSA)。PNSA具有如下所示的结构：
[0007][0008]具体来说，PNSA为NSA的羟基和羧基发生酯化聚合反应得到的化合物。
[0009]其二，本专利技术提出了一种PNSA的制备方法，包括如下操作步骤：
[0010](1)0
‑
4℃下，向无水吡啶中加入NSA并搅拌至溶解；
[0011](2)搅拌加入二氯亚砜，于0
‑
4℃下反应；
[0012](3)反应结束后，加入盐酸水溶液终止反应并将所得的混合溶液抽滤、洗涤、冷冻干燥；反应结束后加入盐酸溶液，一方面可以中和吡啶，避免余量对环境造成污染，另一方面盐酸溶液中大量的水可以与未反应的SOCl2反应，促使酯化聚合反应终止，避免过度聚
合。
[0013]即：PNSA的合成路线为：
[0014][0015]SOCl2作用于NSA上的羧基，使得羧基酰氯化后与NSA上的羟基发生酯化反应继而不断聚合，通过酯键将NSA制备成PNSA。本专利技术以含有羟基和羧基的双官能团化合物5
‑
硝基水杨酸为聚合单元，通过一步缩聚法制备得到重均分子量1097的聚5
‑
硝基水杨酸，合成方法简单、经济且绿色、环保，反应条件温和，效率高、收率高。
[0016]优选的，步骤(2)中，NSA与二氯亚砜的摩尔比为(0.25
‑
4):1，反应时间为0.5
‑
4h。此条件下，既有助于得到可观的产率，又能获得聚合度适当的聚合物，最终得到分子量为1000
‑
7000的PNSA。
[0017]其三，本专利技术提出了PNSA的应用，既可作为治疗性高分子预药，又可作为药物载体。由于硝基的存在，PNSA的水解速度快，而且水解产物NSA在肿瘤乏氧下被还原为ASA，可以发挥一定的抑制肿瘤作用，当PNSA用于负载抗肿瘤药物时有助于提高药效。
[0018]而且，当PNSA作为药物载体时，可以在PNSA上负载的药物包括但不限于抗肿瘤药物、消炎药物、心血管类疾病治疗药物、免疫佐剂等，所述抗肿瘤药物包括但不限于化疗药物、核酸类药物、蛋白多肽类药物等，所述消炎类药物包括但不限于地塞米松等，所述心血管类疾病治疗药物包括但不限于阿司匹林、双嘧达莫等。
[0019]其四，本专利技术提出了基于PNSA制备的纳米载药颗粒。该纳米载药颗粒的制备方法包括纳米沉淀法和双乳化法。
[0020]现有技术中，药物被负载后，为了延长其在体内的循环时间，通常还添加有稳定剂，但这些稳定剂对治疗效果无益。为此，本专利技术自制了稳定剂：聚乙二醇功能化的聚5
‑
硝基水杨酸(又称：聚乙二醇嵌段聚5
‑
硝基水杨酸，为了描述方便，简称：PNSA
‑
PEG)，其不仅具有优异的稳定作用，还含有与载体相同的成分，在水解及还原后与药物一起发挥治疗作用，进一步提高药效。PNSA
‑
PEG的制备方法为：0
‑
4℃下，向无水吡啶中加入NSA并搅拌至溶解；搅拌加入二氯亚砜，于0
‑
4℃下先反应(优选反应时间为1h)、再加入单甲氧基聚乙二醇(优选单甲氧基聚乙二醇与PNSA的摩尔比为1：1)；反应结束后，加入盐酸水溶液终止反应并将所得的混合溶液抽滤、洗涤、冷冻干燥后得到重均分子量2843的PNSA
‑
PEG。
[0021]即：PNSA
‑
PEG的合成路线为：
[0022][0023]纳米沉淀法的具体操作为：
[0024](1)制备PNSA；
[0025](2)制备PNSA
‑
PEG；
[0026](3)将所载的药物、PNSA、PNSA
‑
PEG分别溶于有机溶剂中并过滤，得到药物有机溶液、PNSA有机溶液和PNSA
‑
PEG有机溶液；
[0027](4)先将所述药物有机溶液、所述PNSA有机溶液、所述PNSA
‑
PEG有机溶液混合并搅拌均匀得到有机相，再将所述有机相加入到水相中并超声；
[0028](5)采用分子截留量为3500的透析袋对上一步得到的混合溶液进行透析并将透析得到的溶液冻干，得到纳米载药颗粒。
[0029]其中，有机溶剂均优选为DMSO、DMF、乙酸乙酯或二氯甲烷中的一种，各物质优选分别溶解于同一种有机溶剂中；超声的功率均优选为90
‑
450W、超声时间优选4
‑
12min；所述有机相与所述水相的体积比优选1：(5
‑
40)。
[0030]进一步来说，为了获得分布更窄、分散性更好的纳米载药颗粒，纳米沉淀法的步骤(4)中，优选：超声功率180W、超声时间8min，有机相与水相的体积比为1：20。上述技术条件下，产物的平均粒径100nm左右、PDI 0.2左右，而且能耗较小、对仪器的使用寿命不会产生明显的不良影响。
[0031]双乳化法的具体操作本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.聚5
‑
硝基水杨酸，其特征在于：具有如下所示的结构：2.如权利要求1所述的聚5
‑
硝基水杨酸，其特征在于：所述聚5
‑
硝基水杨酸为5
‑
硝基水杨酸的羟基和羧基发生酯化聚合反应得到的化合物。3.一种如权利要求2所述的聚5
‑
硝基水杨酸的制备方法，其特征在于：包括如下操作步骤：(1)0
‑
4℃下，向无水吡啶中加入5
‑
硝基水杨酸并搅拌至溶解；(2)搅拌加入二氯亚砜，于0
‑
4℃下反应；(3)反应结束后，加入盐酸水溶液终止反应并将所得的混合溶液抽滤、洗涤、冷冻干燥。4.如权利要求3所述的聚5
‑
硝基水杨酸的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，5
‑
硝基水杨酸与二氯亚砜的摩尔比为(0.25
‑
4):1，反应时间为0.5
‑
4h。5.如权利要求1所述的聚5
‑
硝基水杨酸的应用，其特征在于：既可作为治疗性高分子预药，又可作为药物载体。6.一种纳米载药颗粒的制备方法，其特征在于：包括如下操作步骤：(1)按照如权利要求3所述的制备方法制备聚5
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硝基水杨酸；(2)0
‑
4℃下，向无水吡啶中加入5
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硝基水杨酸并搅拌至溶解；搅拌加入二氯亚砜，于0
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4℃下先反应再加入单甲氧基聚乙二醇；反应结束后，加入盐酸水溶液终止反应并将所得的混合溶液抽滤、洗涤、冷冻干燥后得到聚乙二醇功能化的聚5
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硝基水杨酸；(3)将所载的药物、聚5
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硝基水杨酸、聚乙二醇功能化的聚5
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【专利技术属性】
技术研发人员：靳荣华，李彧，苏波，欧阳阿露，卢佳玉，郭宏伟，
申请(专利权)人：广西医科大学，
类型：发明
国别省市：