D2O为氘源电催化腈制备α,β-氘代胺类药物及药物前体的方法技术

本发明专利技术属于α,β

【技术实现步骤摘要】
D2O为氘源电催化腈制备
α
,
β
‑
氘代胺类药物及药物前体的方法


[0001]本专利技术属于α,β
‑
氘代胺类药物合成
，具体涉及D2O为氘源电催化腈制备α,β
‑
氘代胺类药物及药物前体的方法。

技术介绍

[0002]氘(D)是氢(H)的稳定同位素，物理性质差异很小，但是C
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D键比C
‑
H键更加稳定(C
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D键的键能为341.4kJ/mol，C
‑
H键的键能为338kJ/mol)，因此，当H被D替换后，化合物的反应性会发生很大的变化。在药物化学研究中，掺入氘原子可以在延长药物的半衰期、抑制毒性代谢产物生成的同时不改变药物的分子性状、大小等生物物理学性质以及与靶标的结合能力。2017年，美国食品药品监督管理局(FDA)批准了世界上首个氘代药物—氘代丁苯那嗪，可以有效地治疗亨丁顿舞蹈症，这极大激发了研究人员对于氘代药物研究的兴趣。胺类化合物作为药物中的一个重要分支或药物合成的重要砌块，在胺的α
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和/或β
‑
位上加入D，对于进一步提高药物的代谢稳定性和生物活性具有非常重要的意义。例如，氘代酪胺、氘代色胺已被证明具有更有效的增强血压效应。然而，由于高效催化剂的缺失、胺类反应物较为活泼的化学性质等，缺少制备α,β
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氘代胺的高效合成方法。到目前为止，合成α,β
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氘代胺的方法主要有：
[0003](1)C
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H/C
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D交换
[0004][0005]过渡金属催化(Ru、Ir等)的H/D交换是制备α,β
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氘代胺的一种普遍策略。以胺为反应物避免了预官能化和结构改变，但是，该方法通常使用不可回收和昂贵的D2或有机氘代试剂(氘代异丙醇)作为氘源，且在高温高压的条件下进行，不仅氘代率较低,而且提高了经济成本、存在安全隐患等问题，极大地限制了此方法的应用。
[0006](2)α
‑
氘代芳基乙腈还原氘代
[0007][0008]研究人员为了提高β
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位的氘代率，发展了一种还原氘代α
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氘代乙腈的方法来获得具有高氘代率的α,β
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氘代胺。该方法经过两步完成，首先通过在氘水溶液或氘代甲醇的有机溶剂中进行C
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H/C
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D交换或在氘代氯仿中通过氰化钾和卤代物反应制备α
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氘代乙腈衍生物；在第二步反应中，需要用金属氘化物(如LiAlD4，NaBD4)还原α
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氘代乙腈制备α,β
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氘代胺。但该方法需要重复第一步反应(3次或以上)以获得较高氘代率的α
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氘代乙腈衍生物，且产物需要分离，繁琐的操作大大增加了时间成本；第二步反应中使用较为危险的金属氘化还原剂且在高温高压的条件下进行，这些固有的因素带来了安全风险和环境问题，并且催
化剂难以回收，氘代率依旧较低。因此，亟需探索和发展一种绿色、经济、高效且催化剂稳定、易回收的方法实现α,β
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氘代胺的高效合成。
[0009]电子作为一种特殊的催化剂可以在温和的条件下还原有机物，电催化有机合成因具有环境友好、反应条件温和、经济高效等优势被作为一种重要的手段成功用于有机物还原。而且，由于通过调控电压或电流可以实现产物选择性的有效调控，电催化有机转化逐渐成为合成化学中的热门研究方向之一。在早期的研究中，Cu、Pd等可以实现苯甲腈、乙腈的电还原制备一级胺，但是由于反应路线复杂，使得一级胺的选择性较低，且至今鲜有文献报道电催化α,β
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氘代胺的高效合成。因此，以廉价的氘水为氘源，实现腈类化合物的电还原制备α,β
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氘代胺具有重要意义。

技术实现思路

[0010]本专利技术提供了一种室温条件下，电催化腈还原制备α,β
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氘代胺类药物及药物前体的方法，在较宽的电位或电流密度范围内，均能实现α,β
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氘代胺类化合物的高效、高选择性合成，且本专利技术以廉价的氘水为氘源、地壳储量丰富的Fe为催化材料，反应条件温和，无需高温高压，操作简单，产物易分离，催化剂可重复使用。为氘代胺类药物的合成提供了一种绿色、安全、高效的方法。
[0011]同时本专利技术还提供一种以D2O为氘源电催化腈制备α,β
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氘代胺类药物及药物前体的电极及电极制备方法。
[0012]本专利技术的目的通过以下技术方案实现：
[0013]反应原理为：
[0014][0015]D2O为氘源电催化腈制备α,β
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氘代胺类药物及药物前体的方法，包含以下内容：在以负载在碳纸上的单金属纳米颗粒电极为工作电极的标准三电极的双室电解体系中，以氘水为氘源，加入电解质与助溶剂，通过恒电位或恒电流电解法还原腈类化合物得到α,β
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氘代胺类化合物。
[0016]在本专利技术的技术方案中，具体包括以下步骤：
[0017]1)在空气氛围下，以负载在碳纸上的单金属纳米颗粒电极为工作电极，Hg/HgO为参比电极，碳棒为对电极，H型双室标准三电极电解池为容器，阴极室和阳极室之间用质子交换膜隔开；
[0018]在本专利技术的具体实施方案中，所用质子交换膜隔为Nafion
TM 117。
[0019]2)向阴极电解室中加入反应底物、电解质、助溶剂和氘水，向阳极电解室加入电解质和氘水；
[0020]在本专利技术的具体实施方案中，阴极电解室中放入磁子搅拌，目的是保障反应底物与电极充分接触；
[0021]3)用恒电位或恒电流电解法制备得到含有α,β
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氘代胺类化合物的反应液；
[0022]进一步地，采用恒电位电解法时，恒定电压为
‑
1.2～
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1.5V vs Hg/HgO；
[0023]进一步地，采用恒电流电解法时，电流密度为10～40mA；
[0024]本专利技术中利用恒电流电解法制备α,β
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氘代胺类药物及药物前体时，其转化率高达99％，选择性高达97％。
[0025]4)用有机溶剂萃取反应液1～5次，有机相减压浓缩，向浓缩液中通入HCl气体，抽滤，洗涤，得到α,β
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氘代胺的固体盐酸盐。
[0026]在本专利技术的具体实施方案中有机溶剂为二氯甲烷，所述洗涤是指用乙酸乙酯、二氯甲烷分别洗涤α,β
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氘代胺盐酸盐固体。
[0027]在本专利技术的技术方案中，所述负载在碳纸上的单金属纳米颗粒电极中单金属为铁、铂、钯、钼、铜、镍中的一种；优选铁。
[0028]实施例十三的筛选实验结果表明，Fe NPs/CP作为工作电极用于电催化腈还原制备α,β
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.D2O为氘源电催化腈制备α,β
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氘代胺类药物及药物前体的方法，其特征在于，包含以下内容：在以负载在碳纸上的单金属纳米颗粒电极为工作电极的标准三电极的双室电解体系中，以氘水为氘源，加入电解质与助溶剂，通过恒电位或恒电流电解法还原腈类化合物得到α,β
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氘代胺类化合物。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，具体操作为:1)在空气氛围下，以负载在碳纸上的单金属纳米颗粒电极为工作电极，Hg/HgO为参比电极，碳棒为对电极，H型双室标准三电极电解池为容器，阴极室和阳极室之间用质子交换膜隔开；2)向阴极电解室中加入反应底物、电解质、助溶剂和氘水，向阳极电解室加入电解质和氘水；3)用恒电位或恒电流电解法制备得到含有α,β
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氘代胺类化合物的反应液；进一步地，采用恒电位电解法时，恒定电压为
‑
1.2～
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1.5V vs.Hg/HgO；进一步地，采用恒电流电解法时，电流密度为10～40mA；4)用有机溶剂萃取反应液1～5次，减压浓缩，向浓缩液中通入HCl气体，抽滤，洗涤，得到α,β
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氘代胺的固体盐酸盐。3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，负载在碳纸上的纳米颗粒电极中金属为铁、铂、钯、钼、铜、镍中的任意一种；优选铁。4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，电解质为碱和/或碱盐；浓度为0.1～1.5mol/L；助溶剂为二氧六环，其体积占混合溶液总体积的20
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50％；进一步地，电解质为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠中的一种或多种；更进一步地，电解质为碳酸钾；更进一步地电解质浓度为0.5mol/L。5.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，电催化反应温度为15～30℃，反应时间为4～15h；进一步地，反应温度为20～25℃，反应时间为10h。6.根据权利要求1～6任一所述的制备方法，其特征在于，腈类化合物具有以下结构：其中，R1、R2、R3分别独立地选自氢、卤素、羟基、取代或非取代的烷基、取代或非取代的烷氧基，n为0、1、2、3、4、5；所述取代基分别独立地选自氢、卤素、羟基、烷基、烷氧基、芳基；进一步地，R1、R2、R3分别独立地选自氢、氟、氯、溴、羟基、取代或非取代的C1
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C6烷基，取代或非取代的C1～C6烷氧基，n为0、1、2；所述取代基分别独立地选自氢、卤素、羟基、烷基、烷氧基；更进一步地，R1、R2、R3分别独立地选自氢、氯、溴、羟基、C1～C6烷基，C1～C6烷氧基，n为0、1、2。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，腈类反应底物为4
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甲氧基苯乙腈、4
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氯苯乙腈、4
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溴苯乙腈、苯乙腈、4
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羟基苯乙腈、3
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吲哚乙腈、3,4
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二甲氧基苯乙腈、4
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甲氧基苯甲腈、苯甲腈、5
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甲氧基吲哚
‑3‑
乙腈中的任意一种。8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，相应的α,β
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氘代胺类产物为2
‑
(4

【专利技术属性】
技术研发人员：刘翠波，张兵，李瑞，吴永萌，
申请(专利权)人：天津大学，
类型：发明
国别省市：