氮杂环丁烷环状脲制造技术

本发明专利技术提供了抑制细胞坏死和/或人受体相互作用蛋白1激酶(RIP1)的氮杂环丁烷环状脲化合物，包括相应的磺酰胺，和其药学上可接受的盐、水合物和立体异构体。这些化合物被用于药物组合物，和制造和使用的方法中，包括用有效量的化合物或组合物治疗需要其的人，和检测在人健康或状况方面所产生的改善。人健康或状况方面所产生的改善。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】氮杂环丁烷环状脲
[0001]本申请要求于2020年5月20日提交的申请号PCT/CN2020/091416的国际专利申请的优先权，其全部内容通过引用合并在本文中。

技术介绍

[0002]肿瘤坏死因子α(TNF
‑
α)诱导的NF
‑
κB活化在免疫系统和炎症反应中起核心作用。受体相互作用蛋白1(RIP1)是一种多功能信号转导物，其参与介导核因子κB(NF
‑
κB)活化、细胞凋亡(apoptosis)和细胞坏死性凋亡(necroptosis)。RIP1的激酶活性与介导细胞坏死性凋亡(necroptosis)密切相关，这是一种不依赖于胱天蛋白酶通道的坏死细胞死亡。Holler等Nat Immunol 2000；1:489
‑
495；Degterev等Nat Chem Biol 2008；4:313
‑
321。
[0003]细胞坏死性凋亡(necroptosis)在各种病理形式的细胞死亡中发挥作用，包括缺血性脑损伤、神经变性疾病和病毒感染。Dunai等Dec 2011,Pa本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式I的化合物：R1是包括0、1或2个N杂原子的1
‑
F取代的C6芳基；和R2是包括1、2或3个N杂原子，或1或2个N杂原子和O或S杂原子，被0
‑
3个选自卤素，任选地被取代的N、S或O，和任选地被取代的烃基的取代基取代的C5芳基；或其盐、水合物或立体异构体。2.权利要求1的化合物，其中：R2取代基独立地是C0
‑
C6：醛，醛亚胺，烷酰氧基，烷氧基，烷氧羰基，烷氧基，烷基，烯基，炔基，胺，偶氮，卤素，氨基甲酰基，羰基，甲酰胺基，羧基，氰基，酯，卤代甲酰基，过氧羟基，羟基，亚胺，异氰基，异氰酸酯，N
‑
叔丁氧基羰基，硝酸酯，腈，亚硝酸酯，硝基，亚硝基，磷酸酯，膦酰基，硫醚，磺酰基，磺基，巯基，硫醇，硫代氰基，三氟甲基或三氟甲基醚(OCF3)；R1包括N2，N4或N2/N4；R2包括N1，N1/N2，N2/N3，N3/N4，N2/N5；N2/N4，S2/N4，N2/S4，S3/N4，N2/S3，N3/O4，N2/N3/S5，N2/N3/O5，N2/N3/N5或N2/N3/N4；或上述取代基的任何组合。3.权利要求1的化合物，盐，水合物，或立体异构体，其中化合物具有以下结构式II(1)中的一个：其中R2是包括1、2或3个N杂原子，或1或2个N杂原子和O或S杂原子，被0
‑
3个选自卤素，任选地被取代的N、S或O，和任选地被取代的烃基的取代基取代的C5芳基。4.权利要求1的化合物，盐，水合物，或立体异构体，其中化合物具有以下结构式II(2)中的一个：
其中R2是包括1、2或3个N杂原子，或1或2个N杂原子和O或S杂原子，被0
‑
3个选自卤素，任选地被取代的N、S或O，和任选地被取代的烃基的取代基取代的C5芳基。5.权利要求1的化合物，盐，水合物，或立体异构体，其中化合物具有以下结构式II(3)中的一个：其中R2是包括1、2或3个N杂原子，或1或2个N杂原子和O或S杂原子，被0
‑
3个选自卤素，任选地被取代的N、S或O，和任选地被取代的烃基的取代基取代的C5芳基。6.权利要求1的化合物，盐，水合物，或立体异构体，其中化合物具有以下结构式II(4)中的一个：其中R2是包括1、2或3个N杂原子，或1或2个N杂原子和O或S杂原子，被0
‑
3个选自卤素，任选地被取代的N、S或O，和任选地被取代的烃基的取代基取代的C5芳基。7.权利要求1的化合物，盐，水合物，或立体异构体，其中化合物具有以下结构式II(5)中的一个：
其中R2是包括1、2或3个N杂原子，或1或2个N杂原子和O或S杂原子，被0
‑
3个选自卤素，任选地被取代的N、S或O，和任选地被取代的烃基的取代基取代的C5芳基。8.权利要求1和3
‑
7中任一项的化合物，盐，水合物，或立体异构体，其中R2是被0
‑
3个选自卤素，任选地被取代的N、S或O，和任选地被取代的烃基的取代基取代的。9.权利要求1的化合物，盐，水合物，或立体异构体，其中化合物具有以下结构式III(1)中的一个：其中R1是包括0、1或2个N杂原子的1
‑
F取代的C6芳基；并且其中R2是如在结构式III(1)中所述的C5芳基，被0
‑
3个选自卤素，任选地被取代的N、S或O，和任选地被取代的烃基的取代基取代的。10.权利要求1的化合物，盐，水合物，或立体异构体，其中化合物具有以下结构式III(2)中的一个：
其中R1是包括0、1或2个N杂原子的1
‑
F取代的C6芳基；并且其中R2是如在结构式III(2)中所述的C5芳基，被0
‑
3个选自卤素，任选地被取代的N、S或O，和任选地被取代的烃基的取代基取代的。11.权利要求1的化合物，盐，水合物，或立体异构体，其中化合物具有以下结构式III(3)中的一个：其中R1是包括0、1或2个N杂原子的1
‑
F取代的C6芳基；并且其中R2是如在结构式III(3)中所述的C5芳基，被0
‑
3个选自卤素，任选地被取代的N、S或O，和任选地被取代的烃基的取代基取代的。12.权利要求1的化合物，盐，水合物，或立体异构体，其中化合物具有以下结构式IV(1)
‑
IV(5)中的一个：
其中R2是如在结构式IV(1)
‑
IV(5)中所述的C5芳基，被0
‑
3个选自卤素，任选地被取代的N、S或O，和任选地被取代的烃基的取代基取代的。13.权利要求1的化合物，盐，水合物，或立体异构体，其中化合物具有以下结构式IV(6)
‑
IV(10)中的一个：其中R2是如在结构式IV(6)
‑
IV(10)中所述的C5芳基，被0
‑
3个选自卤素，任选地被取代的N、S或O，和任选地被取代的烃基的取代基取代的。14.权利要求1的化合物，盐，水合物，或立体异构体，其中化合物具有以下结构式IV(11)
‑
IV(15)中的一个：其中R2是如在结构式IV(11)
‑
IV(15)中所述的C5芳基，被0
‑
3个选自卤素，任选地被取代的N、S或O，和任选地被取代的烃基的取代基取代的。15.权利要求1和3
‑
14中任一项的化合物，盐，水合物，或立体异构体，其中R2是被0
‑
3个Ra取代的，其中Ra，对于每次存在，独立地选自：卤素，氰基，C1
‑
C6烷基，C3
‑
C6环烷基，3至6元杂环基，C2
‑
C6烯基，C1
‑
C6烷氧基，
‑
C(＝
O)(C1
‑
C6烷基)，
‑
C(＝O)(C3
‑
C6环烷基)，
‑
C(＝O)(3至6元杂环基)，＝O，
‑
NO2，
‑
C(＝O)ORs，
‑
C(＝O)NRpRq，
‑
NRpRq，
‑
NRpC(＝O)Rs，
‑
NRpC(＝O)ORs，
‑
NRpC(＝O)NRqRr，
‑
NRpS(＝O)wRs，
‑
ORs，
‑
OC(＝O)Rs，
‑
OC(＝O)ORs，
‑
OC(＝O)NRpRq，
‑
S(＝O)wRs，和
‑
S(＝O)wNRpRq；其中Ra的C1
‑
C6烷基，C3
‑
C6环烷基，3至6元杂环基，C2
‑
C6烯基，和C1
‑
C6烷氧基，
‑
C(＝O)(C1
‑
C6烷基)的C1
‑
C6烷基，
‑
C(＝O)(C3
‑
C6环烷基)的C3
‑
C6环烷基，和
‑
C(＝O)(3至6元杂环基)的3至6元杂环基各自任选地被1
‑
3个选自以下的基团取代：卤素，氰基，＝O，
‑
C(＝O)Rs，
‑
C(＝O)ORs，
‑
C(＝O)NRpRq，
‑
NRpRq，
‑
NRpC(＝O)Rs，
‑
NRpC(＝O)ORs，
‑
NRpC(＝O)NRqRr，
‑
NRpS(＝O)wRs，
‑
ORs，
‑
OC(＝O)Rs，
‑
OC(＝O)ORs，
‑
OC(＝O)NRpRq，
‑
S(＝O)wRs，
‑
S(＝O)wNRpRq，C3
‑
C6环烷基，和3至6元杂环基；其中Rp，Rq，Rr，和Rs，对于每次存在，各自独立地选自氢，OH，NH2，C1
‑
C4烷基，C3
‑
C6环烷基，和3至6元杂环基；其中Rp，Rq，Rr，和Rs中任一个的C1
‑
C4烷基，C3
‑
C6环烷基，和3至6元杂环基任选地被1
‑
3个选自以下的基团取代：卤素，氰基，
‑
OH，C1
‑
C6烷基，
‑
O(C1
‑
C6烷基)，
‑
C(＝O)N(C1
‑
C6烷基)(C1
‑
C6烷基)，
‑
C(＝O)NH(C1
‑
C6烷基)，
‑
C(＝O)(3至6元杂环基)，
‑
C(＝O)(C3
‑
C6环烷基)，C3
‑
C6环烷基，苯基，和3至6元杂环基；和其中w是选自0，1，和2的整数。16.权利要求1和3
‑
15中任一项的化合物，盐，水合物或立体异构体，其中R2是被1
‑
3个Ra取代的，其中Ra，对于每次存在，独立地选自：卤素；氰基；任选地被氧代取代的4至6元杂环基；
‑
C(＝O)(C1
‑
C6烷基)；
‑
C(＝O)(C3
‑
C6环烷基)；
‑
C(＝O)(4至6元杂环基)；3至4元环烷基；
‑
C(＝O)ORs，其中Rs是H或C1
‑
C3烷基；C1
‑
C3烷基，任选地被OH，NH2，氰基，卤素，C1
‑
C3烷氧基，3至4元环烷基，4至6元杂环基，
‑
C(＝O)OH，
‑
C(＝O)(4至6元杂环基)，
‑
C(＝O)...

【专利技术属性】
技术研发人员：张志远，张朝兰，苏亚宁，徐彦平，
申请(专利权)人：维泰瑞隆有限公司，
类型：发明
国别省市：