海因类化合物及其医药用途制造技术

本发明专利技术公开了海因类化合物及其医药用途，本发明专利技术提供了如式(I)所示的海因类化合物或其药学上可接受的盐，该类化合物对PPARα和PPARδ具有强效激动作用，对PPARγ具有较好的选择性，且具有良好的药物代谢动力学性质。因此该类化合物或其药学上可接受的盐、前药、氘代化合物或溶剂化物可应用于制备PPARα/δ双重激动剂，用于预防或治疗PPARα和/或PPARδ介导的疾病。的疾病。的疾病。的疾病。

【技术实现步骤摘要】
海因类化合物及其医药用途


[0001]本专利技术属于生物医药领域，具体涉及一种具有PPARα/δ双重激动活性的海因类化合物及其作为PPARα/δ双重激动剂的医药用途。

技术介绍

[0002]过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferators
‑
activated receptors，PPARs)是一个核受体家族，包括三种亚型，分别是PPARα、PPARδ和PPARγ。研究表明，PPARs的激活对代谢性疾病、心脑血管疾病、炎症疾病、自身免疫性疾病、神经退行性疾病、器官再生、视网膜病变或肿瘤的改善都发挥积极作用(Mol.Cells.,2012,33,217；J.Biomed.Sci.,2017,24,5；J.Med.Chem.,2017,55,4027；Endocr.J.,2007,54,347)。开发并应用PPARs激动剂是干预上述各类疾病的一种潜在治疗策略。然而，PPARγ激动剂被证明具有增重、水肿、骨折和潜在的心衰风险。因此，开发选择性PPARα/δ双重激动剂可能为上述疾病的治疗提供安全有效的新途径。
[0003]目前临床在研的PPARα/δ双重激动剂为法国Genfit公司开发的GFT505(Elafibranor)。GFT505在非酒精性脂肪肝病、胆汁淤积性胆管炎及肾脏疾病中进行了多项临床试验。但遗憾的是，在抗非酒精脂肪肝炎(NASH)三期临床试验中期分析发现，其结果显示基本无效(NCT02704403)，分析其临床试验效果不佳的原因可能与GFT505的PPARα/δ激动活性较差且代谢稳定性差和半衰期短有关。
[0004]综上所述，临床上迫切需要开发高活性且药代动力学性质优良的PPARα/δ双重激动剂。

技术实现思路

[0005]专利技术目的：为解决现有PPARs激动剂存在的问题，本专利技术提供一种新型海因类化合物。本专利技术的海因类化合物对PPARα和PPARδ具有强效激动作用，对PPARγ具有非常弱的激动活性，因而具有很好的选择性，且具有良好的药物代谢动力学性质。因此，该类化合物及其药学上可接受的盐、前药、氘代化合物或溶剂化物可应用于制备PPARα/δ双重激动剂。
[0006]本专利技术的另一个目的是提供所述海因类化合物作为PPARα/δ双重激动剂的医药用途。该类化合物以及其药学上可接受的盐、前药、氘代化合物或溶剂化物可应用于制备预防或治疗PPARα和/或PPARδ介导疾病的药物。
[0007]技术方案：为了实现上述目的，本专利技术提供如式(I)所示的海因类化合物或其药学上可接受的盐：
[0008][0009]A选自：
[0010]R1选自：H、1～6个碳的直链或支链烷基、3～6个碳的环烷基、(CH2)
p
OR
14
或(CH2)
q
NR
15
，其中，所述p＝2～6的任意整数，所述q＝2～6的任意整数，所述R
14
和R
15
各自独立地为H、R
16
、C(O)R
17
，其中，所述R
16
和R
17
各自独立地为1～6个碳的直链或支链烷基或3～6个碳的环烷基；
[0011]R2和R3各自独立地选自：H或1～4个碳的直链或支链烷基，或者，R2和R3与它们所键合的碳原子一起形成一个3
‑
6元环烷基环；
[0012]R4、R5、R6和R7各自独立地选自：H、卤素、OR
18
、羟基、1～4个碳的直链或支链烷基、三氟甲基、甲硫基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、3～6个碳的环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、炔基、苯基、取代的苯基、杂芳基、取代的杂芳基、稠环芳基或取代的稠环芳基，或者，R4、R5、R6和R7其中至少两个取代基与它们所连接到的原子可一起形成取代或非取代的苯环、取代或非取代的杂芳环、取代或非取代的环烷烃环、取代或非取代的杂环烷烃环、或取代或非取代的杂环烯烃环；
[0013]R
18
选自：1～4个碳的直链或支链烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、3～6个碳的环烷基或炔基烷氧基烷基；
[0014]X选自：CH2、O或S；
[0015]m选自：0～4的任意整数；
[0016]n选自：0～2的任意整数；
[0017]R8和R9各自独立地选自：H、氘、1～4个碳的直链或支链烷基或卤素，或者，R8和R9与它们所键合的碳原子一起形成一个3
‑
6元环烷基环；
[0018]R
10
和R
11
独立地选自：H、羟基、卤素、氰基、1～4个碳的直链或支链烷基、三氟甲基、甲硫基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、烷基磺酰基、烷氧基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、炔基、苯基、取代的苯基、苯氧基、取代的苯基氧基、杂芳基、取代的杂芳基、稠环芳基或取代的稠环芳基，所述取代的苯基、取代的苯基氧基、取代的杂芳基或者取代的稠环芳基可独自地被1至2个如下取代基所取代：卤素、羟基、氰基、1～4个碳的直链或支链烷基、三氟甲基、甲硫基、三氟甲氧基、三氟甲硫基或烷基磺酰基，或者，R
10
和R
11
与它们所连接到的原子可一起形成取代或非取代的苯环、取代或非取代的杂芳环、取代或非取代的环烷烃环、取代或非取代的杂环烷烃环或取代或非取代的杂环烯烃环；
[0019]R
12
和R
13
各自独立地选自：H、氘、1～4个碳的直链或支链烷基，或者，R
12
和R
13
与它们所键合的碳原子一起形成一个3
‑
6元环烷基环。
[0020]作为优选，所述式(I)所示的海因类化合物或其药学上可接受的盐：
[0021]A选自：
[0022]R1选自：H、1～4个碳的直链或支链烷基、乙酰氨基乙基、或(CH2)
p
OR
14
，其中，所述p＝2～6的任意整数，所述R
14
选自1～4个碳的直链或支链烷基；
[0023]R2和R3各自独立地选自：H或1～4个碳的直链或支链烷基，或者，R2和R3与它们所键合的碳原子一起形成一个3
‑
6元环烷基环；
[0024]R4、R5、R6和R7各自独立地选自：H、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、OR
18
、1～4个碳的直链或支链烷基；
[0025]R
18
选自：1～4个碳的直链或支链烷基；
[0026]X选自：CH2；
[0027]m选自：0～2的任意整数；
[0028]n选自：0或1；
[0029]R8和R9各自独立地选自：H、氘、1～4个碳的直链或支链烷基、卤素，或者，R8和R9与它们所键合的碳原子一起形成一个3
‑
6元环烷基环；<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如式(I)所示的海因类化合物或其药学上可接受的盐：A选自：R1选自：H、1～6个碳的直链或支链烷基、3～6个碳的环烷基、(CH2)
p
OR
14
或(CH2)
q
NR
15
，其中，所述p＝2～6的任意整数，所述q＝2～6的任意整数，所述R
14
和R
15
各自独立地自H、R
16
或C(O)R
17
，其中，所述R
16
和R
17
各自独立地自1～6个碳的直链或支链烷基或3～6个碳的环烷基；R2和R3各自独立地选自：H或1～4个碳的直链或支链烷基，或者，R2和R3与它们所键合的碳原子一起形成一个3
‑
6元环烷基环；R4、R5、R6和R7各自独立地选自：H、卤素、OR
18
、羟基、1～4个碳的直链或支链烷基、三氟甲基、甲硫基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、3～6个碳的环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、炔基、苯基、取代的苯基、杂芳基、取代的杂芳基、稠环芳基或取代的稠环芳基，或者，R4、R5、R6和R7其中至少两个取代基与它们所连接到的原子可一起形成取代或非取代的苯环、取代或非取代的杂芳环、取代或非取代的环烷烃环、取代或非取代的杂环烷烃环、或取代或非取代的杂环烯烃环；R
18
选自：1～4个碳的直链或支链烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、3～6个碳的环烷基或炔基烷氧基烷基；X选自：CH2、O或S；m选自：0～4的任意整数；n选自：0～2的任意整数；R8和R9各自独立地选自：H、氘、1～4个碳的直链或支链烷基或卤素，或者，R8和R9与它们所键合的碳原子一起形成一个3
‑
6元环烷基环；R
10
和R
11
独立地选自：H、羟基、卤素、氰基、1～4个碳的直链或支链烷基、三氟甲基、甲硫基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、烷基磺酰基、烷氧基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、炔基、苯基、取代的苯基、苯氧基、取代的苯基氧基、杂芳基、取代的杂芳基、稠环芳基或取代的稠环芳基，所述取代的苯基、取代的苯基氧基、取代的杂芳基或者取代的稠环芳基可独自地被1至2个如下取代基所取代：卤素、羟基、氰基、1～4个碳的直链或支链烷基、三氟甲基、甲硫基、三氟甲氧基、三氟甲硫基或烷基磺酰基，或者，R
10
和R
11
与它们所连接到的原子可一起形成取代或非取代的苯环、取代或非取代的杂芳环、取代或非取代的环烷烃环、取代或非取代的杂环烷烃环或取代或非取代的杂环烯烃环；R
12
和R
13
各自独立地选自：H、氘、1～4个碳的直链或支链烷基，或者，R
12
和R
13
与它们所键合的碳原子一起形成一个3
‑
6元环烷基环。
2.根据权利要求1所述的海因类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，A优选选自：R1选自：...

【专利技术属性】
技术研发人员：戴量，孙宏斌，向杰豪，冯志奇，刘慧，徐祥瑞，员银苓，孙刚，刘鑫，王艳艳，袁浩亮，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：