虚拟筛选共价抑制剂的方法、装置、设备和计算机可读存储介质制造方法及图纸

本申请提供一种虚拟筛选共价抑制剂的方法、装置、设备和计算机可读存储介质，该方法包括：将多个候选配体分子与突变的靶标蛋白进行对接，获取多个分子构象；根据预设结合自由能计算函数获取多个分子构象与突变的靶标蛋白对接后的第一结合自由能筛选出第一分子构象集；根据药效团打分函数获取第一分子构象集中的分子构象的药效团分数；根据药效团分数从第一分子构象集中筛选出第二分子构象集；将第二分子构象集中的各分子构象分别与靶标蛋白进行分子对接，获取第二结合自由能；根据第二结合自由能从所述第二分子构象集中筛选出第三分子构象集；根据第三分子构象集确定共价抑制剂；本申请能够提高对靶标蛋白有活性的共价抑制剂的筛选效率和准确性。制剂的筛选效率和准确性。制剂的筛选效率和准确性。

【技术实现步骤摘要】
虚拟筛选共价抑制剂的方法、装置、设备和计算机可读存储介质


[0001]本申请涉及活性化合物筛选领域，尤其涉及一种虚拟筛选共价抑制剂的方法、装置、设备和计算机可读存储介质。

技术介绍

[0002]新药设计与开发是一个创造性和探索性的研究工作。药物分子设计是以理性的策略和科学的规划，将具有活性的化合物经过逐步优化，转化为在人体内安全有效且可控易得的化合物，在变换和修饰结构过程中满足对药物多维属性的要求，构建具有预期药理活性的新分子实体。其中，虚拟筛选是先导化合物发现过程中的一种重要手段。虚拟筛选(Virtual Screening,VS)也称计算机筛选，是基于小分子数据库开展的活性化合物筛选。利用小分子化合物与药物靶标间的分子对接运算，虚拟筛选可快速从几十至上百万分子中，遴选出具有成药性的活性化合物，从而大大降低实验筛选化合物数量，缩短研究周期，降低药物研发的成本。然而，目前使用的虚拟筛选技术基本是针对于非共价抑制剂的筛选，而药物化学和化学生物学领域对其他类型的抑制剂的需求不断增加。

技术实现思路

[0003]本申请提供一种虚拟筛选共价抑制剂的方法、装置、设备和计算机可读存储介质，能够提高对靶标蛋白有活性的共价抑制剂的筛选效率和准确性，该方法包括：
[0004]将多个候选配体分子与突变的靶标蛋白进行对接，获取所述多个候选配体分子与所述突变的靶标蛋白分子对接后的多个分子构象，其中，所述突变的靶标蛋白为将所述靶标蛋白中与配体分子共价结合的氨基酸残基突变成丙氨酸的靶标蛋白；
[0005]根据预设结合自由能计算函数获取所述多个分子构象与所述突变的靶标蛋白对接后的第一结合自由能，从所述多个分子构象中筛选出第一分子构象集；
[0006]根据药效团打分函数获取所述第一分子构象集中的分子构象的药效团分数；
[0007]根据所述药效团分数从所述第一分子构象集中筛选出第二分子构象集；
[0008]将所述第二分子构象集中的各分子构象分别与靶标蛋白进行分子对接，获取所述第二分子构象集中各分子构象分别与所述靶标蛋白分子对接后的第二结合自由能；
[0009]根据所述第二结合自由能从所述第二分子构象集中筛选出第三分子构象集；
[0010]根据所述第三分子构象集确定共价抑制剂。
[0011]可选地，述根据药效团打分函数获取所述第一分子构象集中的分子构象的药效团分数，包括：
[0012]获取参考配体分子；
[0013]根据药效团打分函数对所述第一分子构象集中的分子构象和所述参考配体分子的晶体结构的分子构象进行匹配打分，获得药效团分数。
[0014]可选地，所述根据药效团打分函数对所述第一分子构象集中的分子构象和所述参
考配体分子的晶体结构的分子构象进行匹配打分，获得药效团分数，包括：
[0015]基于特征类型的距离箱表示，根据所述第一分子构象集中的分子构象的化学特征和所述参考配体分子的晶体结构的分子构象的化学特征的距离箱的匹配度，获得药效团分数，其中，所述匹配度是基于下述公式计算的：
[0016][0017]其中，C
i,j
为特征矩阵，i为第一分子构象集中的分子构象对应的候选配体分子的化学特征，j为参考配体分子的化学特征，k为当前的距离箱索引，t为化学特征类型，r为存在的最大距离类别；B
i；t
为对于特征类型t与特征i相关联的距离箱，B
j；t
是对于特征类型t与特征j相关联的距离箱；w(k)为变量k的权重函数。
[0018]可选地，所述根据药效团打分函数获取所述第一分子构象集中的分子构象的药效团分数，包括：
[0019]根据与所述候选配体分子对接后的所述突变的靶标蛋白的结构口袋预设范围内的共价结合残基，确定目标共价特征；
[0020]根据所述药效团打分函数获取所述第一分子构象集中的分子构象的药效团分数，所述药效团分数用于指示所述第一分子构象集中的分子构象具有所述目标共价特征的可能性。
[0021]可选地，所述根据所述药效团分数，从所述第一分子构象集中筛选出第二分子构象集，包括：
[0022]根据所述药效团分数，从所述第一分子构象集中筛选出第四分子构象集；
[0023]从第四分子构象集中的各分子构象中，筛选出Michael受体与所述靶标蛋白中的氨基酸残基共价结合的距离小于距离阈值的分子构象，作为所述第二分子构象集。
[0024]可选地，所述Michael受体包括分子构象中能与靶标蛋白发生共价结合的官能团。
[0025]可选地，所述第二结合自由能是基于自由能微扰方法或者基于热力学积分方法得到的。
[0026]可选地，所述预设结合自由能计算函数为：
[0027]ΔG
binding
＝ΔG0+ΔG
hbond
Σ
iI
g1(Δr)g2(Δα)+ΔG
metal
Σ
aM
f(r
aM
)+ΔG
lipo
Σ
lL
f(r
lL
)
[0028]+ΔG
rot
H
rot
；其中，
[0029]ΔG0通过多元线性回归得到；
[0030]ΔG
hbond
Σ
iI
g1(Δr)g2(Δα)为氢键项，Σ
iI
g1(Δr)g2(Δα)用于计算配体原子i和受体原子I之间的所有氢键的互补可能性，g1(Δr)为关于氢键距离的函数，g2(Δα)为关于氢键角度的函数；
[0031]ΔG
metal
Σ
aM
f(r
aM
)为金属项，Σ
aM
f(r
aM
)用于计算配体中的所有受体和受体/供体原子a和受体中的任何金属原子M，f(r
aM
)为关于距离的函数；
[0032]ΔG
lipo
Σ
lL
f(r
lL
)为疏水项，Σ
lL
f(r
lL
)用于计算所有亲脂性配体原子l和所有亲脂性受体原子L，f(r
lL
)为关于疏水原子间距离的函数；
[0033]ΔG
rot
H
rot
为冻结的可旋转键。
[0034]本申请还提供一种虚拟筛选共价抑制剂的装置，包括：
[0035]第一获取模块，用于将多个候选配体分子与突变的靶标蛋白进行对接，获取所述多个候选配体分子与所述突变的靶标蛋白分子对接后的多个分子构象，以及根据预设结合自由能计算函数获取所述多个分子构象与所述突变的靶标蛋白对接后的第一结合自由能；其中，所述突变的靶标蛋白为将所述靶标蛋白中与配体分子共价结合的氨基酸残基突变成丙氨酸的靶标蛋白；
[0036]第一筛选模块，用于根据所述第一结合本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种虚拟筛选共价抑制剂的方法，其特征在于，包括：将多个候选配体分子与突变的靶标蛋白进行对接，获取所述多个候选配体分子与所述突变的靶标蛋白分子对接后的多个分子构象，其中，所述突变的靶标蛋白为将所述靶标蛋白中与配体分子共价结合的氨基酸残基突变成丙氨酸的靶标蛋白；根据预设结合自由能计算函数获取所述多个分子构象与所述突变的靶标蛋白对接后的第一结合自由能；根据所述第一结合自由能从所述多个分子构象中筛选出第一分子构象集；根据药效团打分函数获取所述第一分子构象集中的分子构象的药效团分数；根据所述药效团分数从所述第一分子构象集中筛选出第二分子构象集；将所述第二分子构象集中的各分子构象分别与靶标蛋白进行分子对接，获取所述第二分子构象集中各分子构象分别与所述靶标蛋白分子对接后的第二结合自由能；根据所述第二结合自由能从所述第二分子构象集中筛选出第三分子构象集；根据所述第三分子构象集确定共价抑制剂。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述根据药效团打分函数获取所述第一分子构象集中的分子构象的药效团分数，包括：获取参考配体分子；根据药效团打分函数对所述第一分子构象集中的分子构象，和所述参考配体分子的分子构象进行匹配打分，获得药效团分数。3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述根据药效团打分函数对所述第一分子构象集中的分子构象和所述参考配体分子的晶体结构的分子构象进行匹配打分，获得药效团分数，包括：基于特征类型的距离箱表示，根据所述第一分子构象集中的分子构象的化学特征和所述参考配体分子的分子构象的化学特征的距离箱的匹配度，获得药效团分数，其中，所述匹配度是基于下述公式计算的：其中，C
i,j
为特征矩阵，i为第一分子构象集中的分子构象对应的候选配体分子的化学特征，j为参考配体分子的化学特征，k为当前的距离箱索引，t为化学特征类型，r为存在的最大距离类别；B
i；t
为对于特征类型t与特征i相关联的距离箱，B
j；t
是对于特征类型t与特征j相关联的距离箱；w(k)为变量k的权重函数。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述根据药效团打分函数获取所述第一分子构象集中的分子构象的药效团分数，包括：根据与所述候选配体分子对接后的所述突变的靶标蛋白的结构口袋预设范围内的共价结合残基，确定目标共价特征；根据所述药效团打分函数和所述目标共价特征获取所述第一分子构象集中的分子构象的药效团分数。5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述根据所述药效团分数，从所述第一分子构象集中筛选出第二分子构象集，包括：
根据所述药效团分数，从所述第一分子构象集中筛选出第四分子构象集；将所述第四分子构象集中的分子构象与靶标蛋白进行对接，从所述第四分子构象集中筛选出Michael受体与所述靶标蛋白中的氨基酸残基共价结合的距离小于距离阈值的分子构象，作为所述第二分子构象集。6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述Michael受体为分子构象中能与靶标蛋白发生共价结合的官能团。7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第二结合自由能是基于自由能微扰方法或者基于热力学积分方法得到的。8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述预设结合自由能计算函数为：ΔG
bind...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱欣颖，林志雄，方磊，
申请(专利权)人：深圳晶泰科技有限公司，
类型：发明
国别省市：