肽铂络合物及其使用方法技术

本发明专利技术提供了新型肽铂络合物、包含肽铂络合物的药物组合物和使用肽铂络合物治疗癌症的方法。还提供了包含本发明专利技术化合物或组合物的单位剂型的试剂盒。单位剂型的试剂盒。单位剂型的试剂盒。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】肽铂络合物及其使用方法
[0001]交叉引用
[0002]本申请要求于2020年4月22日提交的美国申请号63/013,832的优先权，将其内容通过引用以其整体并入本文。
[0003]序列表
[0004]本申请包含一个序列表，该序列表已以ASCII格式电子提交，并将其通过引用以其整体并入本文。所述ASCII副本创建于2021年4月22日，名为120506
‑
10102_sequence_ST25.txt，大小为38.948字节。
专利

[0005]本专利技术涉及用于治疗癌症的铂类抗癌剂的靶向递送。

技术介绍

[0006]铂配位配合物于1965年被确定为细胞毒剂。顺式二氨二氯合铂(II)(顺铂)是一种具有临床意义的抗癌剂，可用于治疗人类广泛的肿瘤疾病(Loehrer等，Ann.Int.Med.100:704
‑
713(1984))。然而，顺铂的长期治疗受到全身毒性的限制，包括呕吐、肾毒性、耳毒性和神经毒性(Zwelling等，“Platinum Complexes”in Pharmacologic Principles of Cancer Treatment，Ed.B.A.Chabner，Saunders，Philadelphia，PA(1982))。为了提高顺铂的治疗指数，已经制备和测试了许多铂类似物，通常结果适中(M.C.Christian，“The Current Status of Platinum Analogs”，Seminars in Oncology，1992，19(6)，720
‑
733)。
[0007]顺式
‑
二氨(1,1
‑
环丁烷二羧基)铂(II)(卡铂)是第二代铂类似物。卡铂在已建立的化学治疗药物方案中用于代替顺铂时是有效的，尽管与顺铂相比具有较少的催吐、肾毒性、神经毒性和耳毒性，但卡铂具有顺铂没有的不期望的骨髓抑制特性(Go等，J.Clin.Oncol.1999，17(1):409
‑
22)。
[0008]奥沙利铂是最近开发的第三代顺铂类似物，具有1,2
‑
二氨基环己烷(DACH)载体配体，其已在多种肿瘤类型中显示出临床活性，并且与顺铂和卡铂不具有交叉耐药性。奥沙利铂与5
‑
氟尿嘧啶(5
‑
氟尿嘧啶)在5
‑
氟尿嘧啶耐药和未接受过化疗的疾病中具有协同作用，并且还被评估为用于治疗乳腺癌、肺癌和前列腺癌以及非霍奇金淋巴瘤的单药和联合治疗方案(Misset等，Crit Rev.Oncol.Hematol.2000，35(2):75
‑
93)。
[0009]其他铂类似物已在临床试验中显示出前景；这些包括NDDP(顺式
‑
双
‑
新癸酸根合
‑
反式
‑
R,R
‑
1,2
‑
二环己烷铂(II)(美国专利号5,178,876)；奈达铂(Latorre等，Int.J.Oncol.2002，21(1):179
‑
86)；JM335(反式
‑
胺
‑
(环己胺二氯二羟基)铂(IV))(Kelland等J.In或g.Biochem.1999，77(1
‑
2):115
‑
115)；异丙铂(Martin，Clin.Breast Cancer 2001，2(3):190
‑
208)；双核铂络合物BBR3005(反式
‑
PtCl(NH3)22H2N(CH2)6NH2)
2+
和BBR3171(顺式
‑
PtCl(NH3)22H2N(CH2)6NH2)
2+
和三核铂络合物BBR3464(反式
‑
PtCl(NH3)2
‑
2mu
‑
反式
‑
Pt(NH3)2(H2N(CH2)6NH2)2)
4+
(Roberts等J.Inorg.Biochem.1999，77(1
‑
2):47
‑
50)；以及空间位阻铂络合物AMD473(顺式
‑
胺二氯(2
‑
甲基吡啶)铂(II))(Holford等
.J.Cancer 1998，77(3):366
‑
73)。
[0010]尽管有许多抗癌剂可供使用，但传统化学疗法有几个缺点(Stockdale，1998，“Principles of Cancer Patient Management”in Scientific American Medicine，第3卷，Rubenstein和Federman编，第12章，第3节)。几乎所有的抗癌药物都是有毒的，化疗会引起严重的，而且往往是危险的副作用，包括严重的恶心、骨髓耗竭、免疫抑制等。此外，许多肿瘤细胞对抗癌药物产生耐药性或通过多重耐药性产生对抗癌药物的耐药性。因此，本领域非常需要具有改善的治疗指数的可用于治疗癌症和相关增殖性疾病的新型药剂。

技术实现思路

[0011]本专利技术提供肽铂络合物及其用于治疗癌症的用途。根据本专利技术的肽铂络合物，当施用于受试者时，将细胞毒性铂靶向递送至癌细胞。所述络合物的铂部分赋予癌细胞插入癌细胞DNA并导致细胞死亡的细胞毒性。肽部分通过将肽铂络合物导向包含该肽的结合伴侣(binding partner)的癌细胞而赋予该络合物特异性。结合伴侣可以是肽的受体或另一个肽识别实体。
[0012]因此，在一个方面，本专利技术提供了一种纯化的式(I)的络合物(“肽铂络合物”)，如下：
[0013][0014]或其药学上可接受的盐，
[0015]其中
[0016]R1和R2独立地为
‑
N(R6)2、
‑
NH
3+
，或者R1和R2各自为
‑
NH2并通过C2‑
C6亚烷基或C3‑
C7亚环烷基连接形成双配位基的二胺配体；
[0017]R3是肽配位体；
[0018]R4是肽配位体、无机配位体，
‑
Cl、
‑
CN、
‑
NO3、
‑
OH、H2O或
‑
OC(O)R5；
[0019]R5是C1‑
C
24
烷基；并且
[0020]每个R6独立地为
‑
H、
‑
C1‑
C6烷基、
‑
C3‑
C7环烷基或
‑
芳基。
[0021]某些实施方式包括具有式(I)的纯化的肽铂络合物：
[0022][0023]或其药学上可接受的盐，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种纯化的肽铂络合物，其具有式(I)：或其药学上可接受的盐，其中R1和R2独立地为
‑
N(R6)2、
‑
NH
3+
，或者R1和R2各自为
‑
NH2并通过C2‑
C6亚烷基或C3‑
C7亚环烷基连接而形成双配位基的二胺配体；R3是肽配体，条件是R3不能是氨基酸；R4是肽配体、无机配体、
‑
CN或
‑
OC(O)R5，条件是R4不能是氨基酸；R5是C1‑
C
24
烷基；并且每个R6独立地为
‑
H、
‑
C1‑
C6烷基、
‑
C3‑
C7环烷基或
‑
芳基。2.一种纯化的化学治疗复合物，其包含二氨基环己基碳酸合铂(II)(11)。3.一种化学治疗复合物，其包含包封在脂质体中或包封在诸如聚乳酸乙醇酸(PLGA)等生物相容性聚合物纳米颗粒中的二氨基环己基碳酸合铂(II)(11)。4.一种化学治疗复合物，其包含权利要求1所述的纯化的肽铂络合物，所述肽铂络合物包封在脂质体中或包封在聚合物纳米颗粒中。5.如权利要求1所述的肽铂络合物，其中，R3和R4各自独立地为肽。6.如权利要求1所述的肽铂络合物，其中R3和R4连接形成双配位基肽配体。7.如权利要求1至3中任一项所述的肽铂络合物，其中，所述肽包含半胱氨酸。8.如权利要求1至3中任一项所述的肽铂络合物，其中，所述肽包含甲硫氨酸。9.如权利要求1至5中任一项所述的肽铂络合物，其中，所述肽末端伯氨基被酰化。10.如权利要求6所述的肽铂络合物，其中，所述肽包含L
‑
甘氨酸、L
‑
脯氨酸、L
‑
丝氨酸、L
‑
精氨酸、L
‑
缬氨酸和L
‑
半胱氨酸中的一种或多种。11.如权利要求1至7中任一项所述的肽铂络合物，其中，所述肽通过接头与铂形成络合物。12.如权利要求1所述的肽铂络合物，其中，R1和R2连接形成双配位基的二胺配体。13.如权利要求9所述的肽铂络合物，其中，所述双配位基的二胺配体选自由以下组成的组：反式
‑
R,R
‑
1,2
‑
二氨基环己烷、反式
‑
S,S
‑
1,2
‑
二氨基环己烷、顺式1,2
‑
二氨基环己烷和1,2
‑
乙二胺。14.如权利要求9所述的肽铂络合物，其中，所述双配位基的二胺配体是反式
‑
R,R
‑
1,2
‑
二氨基环己烷。15.如权利要求1所述的肽铂络合物，其中，R4是无机配体、
‑
CN或
‑
OC(O)R5；其中，R5是C1‑
C
24
烷基。16.如权利要求1所述的肽铂络合物，其中，R4是Cl
‑
、Br
‑
、I
‑
、F
‑
、NO3‑
、CN
‑
、OH
‑
、H2O、HCO3‑
或HSO4
‑
。17.一种肽铂络合物，其选自由以下组成的组：a)顺式
‑
双[AcGPSRVGGCNH2][反式
‑
(1R,2R)
‑
1,2
‑
二氨基环己烷]铂(II)，或其药学上可
接受的盐，所述络合物或盐为纯化形式；b)顺式[AcGPSRVGGCNH2][反式
‑
(1R,2R)
‑
1,2
‑
二氨基环己烷]铂(II)，或其药学上可接受的盐，所述络合物或盐为纯化形式；c)顺式
‑
双[AcGPSRVGGCNH2HCl][反式
‑
(rac)
‑
1,2
‑
二氨基环己烷]铂(II)，或其药学上可接受的盐，所述络合物或盐为纯化形式；d)顺式[AcGPSRVGGCNH2][反式
‑
(rac)
‑
1,2
‑
二氨基环己烷]铂(II)，或其药学上可接受的盐，所述络合物或盐为纯化形式；c)顺式
‑
双[AcGPSRVGGCNH2‑
接头][顺式1,2
‑
二氨基环己烷]铂(II)，或其药学上可接受的盐，所述络合物或盐为纯化形式；d)顺式[AcGPSRVGGCNH2‑
接头][(顺式)
‑
1,2
‑
二氨基环己烷]铂(II)，或其药学上可接受的盐，所述络合物或盐为纯化形式；e)顺式
‑
双[AcGPSRVGGCNH2‑
接头][反式
‑
(1R,2R)
‑
1,2
‑
二氨基环己烷]铂(II)，或其药学上可接受的盐，所述络合物或盐为纯化形式；f)顺式[AcGPSRVGGCNH2‑
接头][反式
‑
(1R,2R)
‑
1,2
‑
二氨基环己烷]铂(II)，或其药学上可接受的盐，所述络合物或盐为纯化形式；g)顺式
‑
双[AcGPSRVGGCNH2‑
接头][反式
‑
(rac)
‑
1,2
‑
二氨基环己烷]铂(II)，或其药学上可接受的盐，所述络合物或盐为纯化形式；h)顺式[AcGPSRVGGCNH2‑
接头][反式
‑
(rac)
‑
1,2
‑
二氨基环己烷]铂(II)，或其药学上可接受的盐，所述络合物或盐为纯化形式；i)顺式

【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：奥康维路士有限责任公司，
类型：发明
国别省市：