促伤口愈合的多肽水凝胶及其制备方法与应用技术

本发明专利技术公开了一种促伤口愈合的多肽水凝胶及其制备方法与应用，该多肽水凝胶由抗菌肽与含有8

【技术实现步骤摘要】
促伤口愈合的多肽水凝胶及其制备方法与应用


[0001]本专利技术涉及一种多肽水凝胶，尤其涉及一种促伤口愈合的多肽水凝胶及其制备方法与应用，及具有该多肽水凝胶的医疗器械。

技术介绍

[0002]伤口愈合一直是临床护理中的一个重要问题，尤其是一些开放性伤口，如术后创伤、烧伤、糖尿病引起的不愈合溃疡或循环障碍等，容易受到病原微生物的感染。细菌感染会延缓伤口愈合，导致致命的全身性败血症，给患者、家庭和社会带来巨大的痛苦和影响。根据世界卫生组织的一份报告，每年有30多万人死于烧伤(包括火灾、电力、化学、辐射等)。目前伤口的临床治疗方案包括纱布、敷料等。其主要目的是保持创面清洁，控制渗出，并通过抗菌药物的释放来保护创面不受病原菌感染，但不能促进创面愈合。此外，由耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐多药铜绿假单胞菌等多重耐药细菌引起的感染性伤口对伤口愈合提出了严峻的挑战。更糟糕的是，随着人口老龄化和糖尿病溃疡、褥疮患者的增加，在不久的将来，慢性难治性伤口将会增多，这将给伤口愈合带来更大的挑战和经济成本。因此，迫切需要开发既能促进创面愈合，又能防治创面感染的新型创面敷料。
[0003]在临床上，伤口敷料常被用来覆盖伤口表面以促进伤口愈合。伤口愈合是一个复杂的过程，涉及凝血、炎症、血管重塑、上皮细胞增殖和迁移、组织重塑等诸多因素。理想的伤口敷料能够保持伤口生理湿润，防止伤口干燥，防止伤口继发感染，具有良好的生物相容性。
[0004]水凝胶是一种具有物理或化学交联的三维聚合物或肽链网络，含有大量的水(>90％)。水凝胶是一种具有潜在应用价值的伤口敷料，能为伤口愈合提供水化环境，填补伤口愈合的不规则缺损，对温度、pH值、离子强度等环境刺激能以可逆的方式吸收和释放水分而备受研究者的关注。此外，水凝胶在伤口愈合方面还具有其他一些独特的优点，如抗菌剂、生长因子等治疗药物或细胞在凝胶化前易于包封，包封治疗药物的缓释和控释，多孔性和易透气性等。水凝胶通常由高分子有机化合物通过一些有机溶剂进行交联而成，伤口愈合过程中需要清除其降解产物，此外交联剂通常也有毒性。近年来，多肽水凝胶由于其良好的性能，较高的生物相容性而引起了研究者的关注。
[0005]综上所述，尽管已经存在许多用作伤口敷料的材料，但是伤口愈合仍然存在挑战，寻找优良的促伤口愈合并预防和治疗伤口感染的生物材料在当前仍是一项长期而艰巨的任务。基于抗菌肽分子研发新型伤口敷料是促伤口愈合、预防伤口感染及其并发症的一个重要方向。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的在于提供一种新型多肽水凝胶及其制备方法与应用，及具有该多肽水凝胶的医疗器械，本专利技术的多肽水凝胶以抗菌肽作为胶基、以8
‑
Br
‑
cAMP作为交联剂通过交联聚合而成，该多肽水凝胶具有良好的抗菌、止血、促伤口愈合等功效。本专利技术的专利技术人
经过大量的实验研究，证明该抗菌肽制成的多肽水凝胶具有抗菌、止血、pH敏感、温度敏感、可方便涂覆于伤口表面、促进伤口愈合等优点，同时还可以负载各类药物或生长因子，实现伤口敷料的功能化治疗，在伤口愈合过程中抗菌、抗炎，并为伤口愈合提供湿性环境等功能，同时，该水凝胶具有良好的生物相容性，其降解产物为氨基酸，可以减少因更换伤口敷料而对伤口新生肉芽组织的破坏。
[0007]为达上述目的，本专利技术提供一种多肽水凝胶的制备方法，本专利技术的多肽水凝胶是在8
‑
Br
‑
cAMP钠盐溶液或者8
‑
Br
‑
cAMP钠盐与磷酸盐混合液中自组装而形成，该制备方法包括以下步骤：
[0008]步骤S1：将抗菌肽冻干粉溶于二甲基亚砜，得到抗菌肽的溶解液，备用；
[0009]步骤S2：将抗菌肽的溶解液加入至含有8Br
‑
cAMP的凝胶触发溶液中，在超声或搅拌条件下进行离子交联聚合反应，得到多肽水凝胶。
[0010]本专利技术的水凝胶中的溶剂主要为水，次要为二甲基亚砜(DMSO)，其中二甲基亚砜的含量小于5％(v/v)。
[0011]本专利技术的制备方法，优选地还包括以下步骤：
[0012]步骤S3：在凝胶触发溶液中还可加入药物和/或生长因子，得到负载药物或生长因子的多肽水凝胶。
[0013]本专利技术的药物优选为抗菌药物或消炎药物，生长因子优选为促伤口愈合生长因子。
[0014]本专利技术的离子交联聚合反应的反应温度为0
‑
60℃，反应时间为1
‑
120min。
[0015]本专利技术以8
‑
Br
‑
cAMP作为交联剂，本专利技术的凝胶触发溶液中还含有碳酸盐、磷酸盐、亚硫酸盐和DMEM细胞培养液中的至少一种。
[0016]本专利技术的凝胶触发溶液为8
‑
Br
‑
cAMP盐溶液、8
‑
Br
‑
cAMP盐与碳酸盐的混合溶液、8
‑
Br
‑
cAMP盐与磷酸盐的混合溶液、8
‑
Br
‑
cAMP盐与亚硫酸盐的混合溶液、8
‑
Br
‑
cAMP盐与DMEM细胞培养液的混合液等，优选8
‑
Br
‑
cAMP盐与磷酸盐溶液的混合溶液；其中8Br
‑
cAMP钠盐与磷酸盐的混合溶液为8Br
‑
cAMP钠盐、Na2HPO4、KH2PO4、KCl以及NaCl按比例溶解于去离子水中制得。
[0017]本专利技术的离子交联聚合反应过程中还添加蛋白激酶A作为激活剂。
[0018]本专利技术的抗菌肽的溶解液与含有8Br
‑
cAMP的凝胶触发溶液的体积比为3：197
‑
27。
[0019]本专利技术还提供一种多肽水凝胶，该多肽水凝胶由抗菌肽与含有8
‑
Br
‑
cAMP盐的凝胶触发溶液交联聚合而成。
[0020]本专利技术以抗菌肽作为胶基，抗菌肽为具有以下氨基酸序列表示的母体肽：
[0021]Pro
‑
Xaa2
‑
Xaa3
‑
Leu
‑
Xaa5
‑
Leu
‑
Xaa7
‑
Leu
‑
NH2[0022]其中，Xaa2＝Phe，homo
‑
Phe或Trp；
[0023]Xaa3＝Lys，Aib，Orn，Dab，Dap或Arg；
[0024]Xaa5＝Ser，Lys，Orn，Dab，Dap或Arg；
[0025]Xaa7＝His，Lys，Orn，Dab，Dap或Arg。
[0026]上述母体肽的衍生物或修饰均适用于本专利技术。
[0027]本专利技术的抗菌肽为选自以下化合物中的任一种：
[002本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种多肽水凝胶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤S1：将抗菌肽溶于二甲基亚砜，得到抗菌肽的溶解液，备用；步骤S2：将抗菌肽的溶解液加入至含有8Br
‑
cAMP的凝胶触发溶液中，进行离子交联聚合反应，得到多肽水凝胶。2.根据权利要求1所述的多肽水凝胶的制备方法，其特征在于，还包括以下步骤：步骤S3：在凝胶触发溶液中还加入药物和/或生长因子，得到负载药物或生长因子的多肽水凝胶。3.根据权利要求2所述的多肽水凝胶的制备方法，其特征在于，所述药物为抗菌药物或消炎药物，所述生长因子为促伤口愈合生长因子。4.根据权利要求1所述的多肽水凝胶的制备方法，其特征在于，所述多肽水凝胶中二甲基亚砜的体积含量小于5％，所述离子交联聚合反应的反应温度为0
‑
60℃，反应时间为1
‑
120min。5.根据权利要求1所述的多肽水凝胶的制备方法，其特征在于，所述凝胶触发溶液中还含有碳酸盐、磷酸盐、亚硫酸盐和DMEM细胞培养液中的至少一种。6.根据权利要求5所述的多肽水凝胶的制备方法，其特征在于，所述凝胶触发溶液为8
‑
Br
‑
cAMP盐与磷酸盐的混合溶液。7.根据权利要求6所述的多肽水凝胶的制备方法，其特征在于，所述混合溶液为8
‑
Br
‑
cAMP钠盐、Na2HPO4、KH2PO4、KCl以及NaCl按比例溶解于去离子水中制得。8.根据权利要求1所述的多肽水凝胶的制备方法，其特征在于，所述离子交联聚合反应过程中还添加蛋白激酶A作为激活剂。9.根据权利要求1所述的多肽水凝胶的制备方法，其特征在于，步骤S2中，所述抗菌肽的溶解液与含有8Br
‑
cAMP的凝胶触发溶液的体积比为3：197
‑
27。10.一种根据权利要求1
‑
9任一项所述的制备方法制得的多肽水凝胶，其特征在于，所述多肽水凝胶由抗菌肽与含有8
‑
Br
‑
cAMP盐的凝胶触发溶液交联聚合而成。11.根据权利要求10所述的多肽水凝胶，其特征在于，所述抗菌肽为具有以下氨基酸序列表示的母体肽：Pro
‑
Xaa2
‑
Xaa3
‑
Leu
‑
Xaa5
‑
Leu
‑
Xaa7
‑
Leu
‑
NH2其中，Xaa2＝Phe，homo
‑
Phe或Trp；Xaa3＝Lys，Aib，Orn，Dab，Dap或Arg；Xaa5＝Ser，Lys，Orn，Dab，Dap或Arg；Xaa7＝His，Lys，Orn，Dab，Dap或Arg。12.根据权利要求11所述的多肽水凝胶，其特征在于，所述抗菌肽为选自以下化合物中的任一种：化合物1：Pro
‑
Trp
‑
Lys
‑
Leu
‑
Ser
‑
Leu
‑
His
‑
Leu
‑
NH2，化合物2：Pro
‑
Phe
‑
Lys
‑
Leu
‑
Ser
‑
Leu
‑
His
‑
Leu
‑
NH2，化合物3：Pro
‑
Trp
‑
Arg
‑
Leu
‑
Ser
‑
Leu
‑
His
‑
Leu
‑
NH2，
化合物4：Pro
‑
Phe
‑
Lys
‑
Leu
‑
Lys
‑
Leu
‑
His
‑
Leu
‑
NH2，化合物5：Pro
‑
Phe
‑
Orn
‑
Leu
‑
Ser
‑
Leu
‑
Lys
‑
Leu
‑
NH2，化合物6：Pro
‑
Phe
‑
Dab
‑
Leu
‑
Lys
‑
Leu
‑
Lys
‑
Leu
‑
NH2，化合物7：Pro
‑
Phe
‑
Arg
‑
Leu
‑
Ser
‑
Leu
‑
His
‑
Leu
‑
NH2，化合物8：Pro
‑
Phe
‑
Arg
‑
Leu
‑
Arg
‑
Leu
‑
His...

【专利技术属性】
技术研发人员：张斌智，
申请(专利权)人：广州图微科创生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：