一种吲哚衍生物的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种吲哚衍生物的合成方法，该方法避免了柱层析纯化的步骤，合成工艺更简单，目标产物的收率高，纯度好，更适合工业化生产。产。

【技术实现步骤摘要】
一种吲哚衍生物的合成方法
[0001]本申请为申请日为2019年07月24日、申请号为CN201980047176.3、专利技术名称为一种喹啉衍生物的合成方法的专利技术专利申请的分案申请。
[0002]本申请要求于2018年07月24日向中华人民共和国国家知识产权局提交的申请号为201810824213.4中国专利技术专利申请的权益和优先权，在此将其全部内容以援引的方式整体并入本文中。


[0003]本专利技术涉及制药领域，具体涉及一种制备喹啉衍生物，例如安罗替尼的方法。

技术介绍

[0004]安罗替尼能有效抑制VEGFR、PDGFR、FGFR、c
‑
Kit等激酶，具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的双重功效，于2018年5月9日在中国获批上市，用于治疗晚期非小细胞肺癌。
[0005]CN107771078A公开了以4
‑
(4
‑
氟
‑2‑
甲基
‑
1H
‑
吲哚
‑5‑
基氧基)
‑6‑
甲氧基
‑7‑
羟基喹啉为起始物料合成安罗替尼的方法。
[0006][0007]CN101809012A公开了如下的制备安罗替尼或其类似物及中间体的方法，其中实施例2的制备方法如路线(1)所述，实施例9的制备方法如路线(2)所示。
[0008]路线(1)
[0009][0010]路线(2)
[0011][0012]CN102159078A公开了以7
‑
苄氧基
‑4‑
氯
‑6‑
甲氧基喹啉为起始物料，制备得到4
‑
(4
‑
氟
‑2‑
甲基
‑
1H
‑
吲哚
‑5‑
基氧基)
‑6‑
甲氧基
‑7‑
羟基喹啉。该路线需经四步反应，收率不高，杂质较多，倒数第二步进行反应时会生成羟胺杂质，且较难除去，不适合工业化生产。
[0013]
技术实现思路

[0014]本专利技术提供了一种式V化合物的制备方法，其包括：
[0015](1)在还原剂的存在下，式Ⅲ化合物转变为式Ⅳ化合物，
[0016][0017](2)式Ⅳ化合物转变为式
Ⅴ
化合物，
[0018][0019]其中R1独立地为H或者羟基保护基，所述的羟基保护基可为第五版《有机合成中的保护基》(Greene's Protective Groups in Organic Synthesis,5th Edition)中的羟基保护基，例如可以形成醚、硅醚、酯、碳酸酯、氨基甲酸酯、亚膦酸酯、磺酸酯等对苯环上的羟基进行保护，可以列举的实例包括但不限于甲基、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、2
‑
三甲基硅乙氧基甲基、甲基巯甲基、叠氮甲基、氰基甲基、苯基巯甲基、2,2
‑
二氯
‑
1,1
‑
二氟乙基、2
‑
氯乙基、2
‑
溴乙基、叔丁基二甲基硅乙基、四氢吡喃基、1
‑
乙氧基乙基、苯甲酰甲基、4
‑
溴苯甲酰甲基、环丙基甲基、异丙基、叔丁基、环己基、邻硝基苄基、2,6
‑
二氯苄基、4
‑
甲基亚硫酰基苄基、叔丁基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三异丙基硅基、苄氧基甲基、烯丙基、乙酰基、苄氧羰基、苄基、2,4
‑
二甲基苄基、4
‑
甲氧基苄基、3,4
‑
二氯苄基、4
‑
(二甲基氨基)羰基苄基。在一些实施方案中，式Ⅲ化合物中，R1为苄氧羰基、苄基、2,4
‑
二甲基苄基、4
‑
甲氧基苄基、3,4
‑
二氯苄基或4
‑
(二甲基氨基)羰基苄基。
[0020]R2和R3各自独立地为C1‑6烷基、被取代的C1‑6烷基、苄基、被取代的苄基、C1‑6烷基C(O)
‑
、取代的C1‑6烷基C(O)
‑
，可以列举的实例包括但不限于甲基、异丙基、乙基、2,2,2
‑
三氯乙基、苄基、2
‑
硝基苄基、乙酰基；或者R2、R3和相连的原子一起形成五元、六元环或者七元环，其中所述的五元、六元环或者七元环的环原子中，有两个或者三个环原子为氧原子，其余环原子为碳原子，所述的环碳原子上的氢可被取代；在一些实施方案中，R2、R3和相连的原子一起形成如下的结构。
[0021][0022]在步骤(1)的一些实施方案中，式Ⅲ化合物的硝基被还原为氨基的同时，也可脱除苯环上羟基的保护基，即此时式Ⅳ化合物的R1为H。
[0023]在步骤(1)的一些实施方案中，式Ⅲ化合物的硝基被还原为氨基时，苯环上取代基R1保持不变。
[0024]在步骤(1)的一些实施方案中，将苯环上的硝基还原为氨基时，不会对R2和R3取代基产生影响。
[0025]步骤(1)中，所述的还原剂为本领域人员公知的可将苯环上的硝基还原为氨基的还原剂，可按照本领域公知的方法选择常规溶剂进行。可以列举的反应条件包括：以硫化物(硫化物、硫氢化物、多硫化物)和含氧硫化物(包括连二亚硫酸钠(保险粉)、亚硫酸钠或亚硫酸氢钠)为还原剂，在氨水或者氢氧化钠的存在下反应；以氧化铂、铂、Pd(例如5％的钯碳或者10％的钯碳、氢氧化钯、氧化钯、醋酸钯、氯化钯)、Ni为催化剂，以氢气或甲酸铵或甲酸为还原剂的存在下进行反应，溶剂可为甲醇、二氯甲烷、乙醇、乙酸乙酯、DMF等；以铝汞齐为还原剂，溶剂例如为乙醚、甲醇；以金属的氢化盐(例如四氢铝锂(LAH)、硼氢化钠)为还原剂在溶剂(例如四氢呋喃)存在下反应；或者以Zn为还原剂和氢氧化钠存在下反应；以铁(例如铁粉)为还原剂和氯化铵的存在下反应；或者以SnCl2为还原剂，在溶剂(例如乙醇)的存在下反应。
[0026]在一些实施方案中，金属为催化剂(例如Ranney镍、钯碳或者铂为催化剂)，氢气或甲酸铵或甲酸为还原剂进行反应；在一些实施方案中，钯碳为催化剂；在一个特定的实施方案中，甲酸铵为还原剂。
[0027]步骤(1)中，还原剂与式Ⅲ化合物的摩尔比或质量比可在本领域技术人员公知的范围内进行选择，在一些实施方案中，甲酸铵和式Ⅲ化合物的质量比是2～4:1，优选为3:1。
[0028]在一些实施方案中，步骤(1)中溶剂为醇类、卤代烷(例如氯代烷)、四氢呋喃、乙酸乙酯、DMF中的一种或多种，醇类溶剂包括甲醇、乙醇，卤代烷包括二氯甲烷、1,2
‑
二氯乙烷。
[0029]步骤(2)中，可按照本领域公知的方法，例如第五版《有机合成中的保护基》(Greene'sProtective Groups in Organic Synthesis,5th本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式V
‑
1化合物的制备方法，包括：(1)在还原剂的存在下，式
Ⅲ‑
1化合物转变为式
Ⅳ‑
1化合物，(2)式
Ⅳ‑
1化合物转变为式
Ⅴ‑
1化合物，其中R独立地选自H、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤素、
‑
CON(C1‑6烷基)2；n为1或者2；R2和R3各自独立地为C1‑6烷基、被取代的C1‑6烷基、苄基、被取代的苄基、C1‑6烷基C(O)
‑
、取代的C1‑6烷基C(O)
‑
；或者R2、R3和相连的原子一起形成五元、六元环或者七元环，其中所述的五元、六元环或者七元环的环原子中，有两个或者三个环原子为氧原子，其余环原子为碳原子，所述的环碳原子上的氢可被取代。2.如权利要求1所述的制备方法，其中R2和R3各自独立地为甲基、异丙基、乙基、2,2,2
‑
三氯乙基、苄基、2
‑
硝基苄基、乙酰基；或者R2、R3和相连的原子一起形成如下的结构，3.如权利要求1所述的制备方法，其中式V
‑
1化合物的制备方法，包括：(1)在还原剂的存在下，式
Ⅲ‑
2化合物转变为式
Ⅳ‑
2化合物，(2)式
Ⅳ‑
2化合物转变为式
...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨铁，李新路，臧海山，孙鹏，赵锐，刘飞，
申请(专利权)人：正大天晴药业集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：