siRNA分子组合物及其应用制造技术

本发明专利技术涉及一种siRNA分子组合物及其应用。该siRNA分子组合物序列为：正义链：5

【技术实现步骤摘要】
siRNA分子组合物及其应用


[0001]本专利技术涉及药物用途
，尤其涉及一种siRNA分子组合物及其应用。

技术介绍

[0002]瘢痕疙瘩是高于皮肤表面，超过伤口边缘，且持续性增生的异常瘢痕，一般不能自行消退。瘢痕疙瘩不仅影响美观，还可能伴有瘙痒、疼痛等症状，长期会对患者的心理和生理均造成较大负面影响。瘢痕疙瘩的发生继发于皮肤损伤，以持续的炎症反应和胶原异常过度沉积为特征，病变范围逐渐扩大，侵犯周围正常皮肤。其发生率从4.5％到16％均有报道，且在有色人种中更高。瘢痕疙瘩的发生可能与生长因子失衡、胶原代谢异常、遗传因素、免疫功能失调、皮脂反应、局部张力异常等许多因素相关，目前还没有假说可以完全解释其成因。瘢痕疙瘩的治疗有手术切除、皮质醇注射、放射治疗、激光、硅凝胶、压力治疗、减张治疗、脂肪移植等许多种，但由于病因不清，无法对因治疗，因此较易复发而导致疗效不佳。
[0003]成纤维细胞在瘢痕疙瘩的发生、发展中起重要作用。瘢痕疙瘩中的成纤维细胞在TGF
‑
β等因子的刺激下被过度激活，增殖并分泌胶原。一部分成纤维细胞分化为具有收缩功能的肌成纤维细胞，在瘢痕疙瘩中数量增加。上皮
‑
间质转化也参与了瘢痕疙瘩的形成。TGF
‑
β1和Notch
‑
1介导的信号通路在成纤维细胞的激活中十分重要。多种炎症细胞及细胞因子参与了瘢痕疙瘩的发病，成纤维细胞、免疫细胞等之间的相互作用可能是瘢痕疙瘩发病过程中重要的一环。
[0004]泛素化作为一种重要蛋白质翻译后修饰，参与调控细胞周期、细胞凋亡、DNA修复、抗原呈递、受体内吞、细胞内信号转导等生物学过程，对维持细胞稳态具有重要意义。近期研究发现由去泛素化酶(deubiquitinating enzymes,DUBs)所介导的去泛素化作为泛素化的逆过程在调节细胞内信号转导同样扮演重要角色，其能切断底物蛋白与泛素分子之间的连接，将泛素分子从泛素化底物蛋白中解离出来，游离的泛素分子重新进入蛋白质调节循环中。基于基因序列和结构域保守性，DUBs可以分为以下六个亚类：泛素特异性蛋白酶(ubiquitin
‑
specific proteases，USPs)、泛素羧基末端水解酶(ubiquitin carboxy terminal hydrolases,UCHs)、卵巢肿瘤相关蛋白酶(ovarian tumor
‑
related proteases,OTUs)、MJD结构域蛋白酶(Machado
‑
Joseph disease protein domain proteases，MJDs)、JAMM/MPN域相关金属蛋白酶(JAMM/MPN domain
‑
associated metallopeptidases,JAMMs)以及近期发现的单核细胞趋化蛋白诱导的蛋白质(monocyte chemotactic protein induced protein，MCPIP)。泛素特异性蛋白酶(USPs)是DUBs家族最大的亚族，包括60多种成员。USPs通过去泛素化作用抑制靶蛋白依赖泛素
‑
蛋白酶体通路的降解或者调节靶蛋白的定位和活性。多项研究报道USPs家族成员可通过去泛素化调节TGF
‑
β/Smad信号通路相关蛋白水平参与纤维化疾病的发生发展。现有研究证据表明USPs在纤维化疾病中存在异常活化，其在调控TGF
‑
β/Smad信号通路转导活性方面发挥关键作用。
[0005]泛素特异性蛋白酶11(Ubiquitin
‑
specific protease，USP11)是泛素特异性蛋白酶家族重要成员之一，可以通过去泛素化作用稳定相关功能蛋白的表达(如PTEN、p21等)，
从而在生物学过程中发挥重要作用，现已被证实与多种肿瘤的发生发展及预后有关。然而，USP11是否在瘢痕疙瘩中存在异常活化，及其是否可以发挥去泛素化作用调节TGF
‑
β/Smad信号转导进而促进瘢痕疙瘩的发生发展目前尚不清楚。

技术实现思路

[0006]有鉴于此，本专利技术针对现有技术存在的上述问题，提供一种siRNA分子组合物及其应用。
[0007]为达到以上技术目的，本申请采用的技术方案如下：
[0008]第一方面，本专利技术提供一种siRNA分子组合物，序列为：
[0009]正义链：5
’‑
AGCCGTACATTGCTATCGA
‑3’
，如Seq_1所示；
[0010]反义链：5
’‑
TCGATAGCAATGTACGGCT
‑3’
，如Seq_2所示；。
[0011]第二方面，本专利技术提供上述siRNA分子组合物在制备USP11抑制剂上的应用。
[0012]进一步地，所述USP11抑制剂还包括药学上可接受的载体。
[0013]进一步地，所述载体包括：脂质体、稀释剂、缓冲剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、包囊剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、喷雾剂、透皮吸收剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、着色剂、矫味剂、吸附载体中的至少一种。
[0014]进一步地，所述USP11抑制剂的制剂类型包括：口服制剂或外用制剂。比如，口服制剂包括片剂、颗粒剂、胶囊剂、糖浆剂、乳剂、混悬剂等，外用制剂包括粉剂、膏剂、散剂、搽剂、凝胶剂、糊剂、气雾剂、透皮贴片等。
[0015]进一步地，所述USP11抑制剂的给药方式为以下之一：静脉注射、吸入给药、肌内注射、皮下注射、直肠给药、舌下给药、口服液体药剂、口服固体药剂、皮肤给药。
[0016]第三方面，本专利技术提供上述siRNA分子组合物或者上述USP11抑制剂在制备治疗瘢痕疙瘩的药物中的应用。
[0017]进一步地，所述药物还包括药学上可接受的载体。
[0018]进一步地，所述载体包括：脂质体、稀释剂、缓冲剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、包囊剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、喷雾剂、透皮吸收剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、着色剂、矫味剂、吸附载体中的至少一种。
[0019]进一步地，所述药物的制剂类型包括：口服制剂或外用制剂。比如，口服制剂包括片剂、颗粒剂、胶囊剂、糖浆剂、乳剂、混悬剂等，外用制剂包括粉剂、膏剂、散剂、搽剂、凝胶剂、糊剂、气雾剂、透皮贴片等。
[0020]进一步地，所述药物的给药方式为以下之一：静脉注射、吸入给药、肌内注射、皮下注射、直肠给药、舌下给药、口服液体药剂、口服固体药剂、皮肤给药。
[0021]本专利技术开发了一种siRNA分子组合物，可以用于制备抑制USP11表达的试剂，以及用于制备治疗瘢痕疙瘩的药物，该siRNA分子组合物以USP11作为瘢痕疙瘩的生物标志物，通过靶向特异抑制瘢痕疙瘩中高表达的USP11，抑制成纤维细胞合成分泌I型胶原细胞外基质和III型胶原细胞外基质，以及控制U本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种siRNA分子组合物，其特征在于：其序列为：正义链：5
’‑
AGCCGTACATTGCTATCGA
‑3’
，反义链：5
’‑
TCGATAGCAATGTACGGCT
‑3’
。2.权利要求1所述的一种siRNA分子组合物在制备USP11抑制剂上的应用。3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于：所述USP11抑制剂还包括药学上可接受的载体。4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：所述载体包括：脂质体、稀释剂、缓冲剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、包囊剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、喷雾剂、透皮吸收剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、着色剂、矫味剂、吸附载体中的至少一种。5.根据权利要求2所述的应用，其特征在于：所述USP11抑制剂...

【专利技术属性】
技术研发人员：李天浩，龙笑，
申请(专利权)人：中国医学科学院北京协和医院，
类型：发明
国别省市：