AKT3调节剂制造技术

描述了式Ia、Ib或Ic的化合物，Ib或Ic的化合物，其中各种取代基在本文中进行定义。所述化合物可以在体外或在体内调节Akt3的性质或作用，并且也可以单独地或与其它药剂联合地用于预防或治疗多种病症。描述了用于合成所述化合物的方法。本文也描述了药物组合物以及单独地或与其它药剂或组合物联合地使用这些化合物或组合物预防或治疗多种病症的方法。防或治疗多种病症的方法。防或治疗多种病症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】AKT3调节剂
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2020年5月8日提交的美国临时申请号63/021,987和2020年12月3日提交的美国临时申请号63/121,001的权益和优先权，它们中的每一篇的内容通过引用整体并入本文。
[0003]通过引用并入
[0004]本文引用的任何专利、专利公开、期刊出版物或其它文件明确地通过引用整体并入本文
专利

[0005]本专利技术一般地涉及Akt3调节剂以及通过调节Akt3信号传递来治疗和预防疾病的方法。
[0006]专利技术背景
[0007]慢性病和疾病是需要持续的医学关注并通常对患者的生活质量产生负面影响的持久病症。在美国，慢性疾病是残疾和死亡的主要原因。常见的慢性疾病包括、但不限于心脏病、癌症、神经变性疾病、糖尿病、肥胖、进食障碍和关节炎。据估计，在美国大约十分之六的成人患有慢性疾病，其中十分之四患有两种或更多种慢性疾病。慢性疾病也是美国每年3.3万亿美元卫生保健费用的主要驱动因素(参见“About Chronic Diseases”，National Center for Chronic Disease Prevention and Health Promotion,Centers for Disease Control and Prevention；2019年10月23日更新)。这些统计数据强调了对疾病诸如、例如癌症、炎性疾病、神经变性疾病、病原性感染、免疫缺陷障碍、重量增加障碍、重量减轻障碍、激素失衡、结节性硬化症、视网膜色素变性和充血性心力衰竭的新的和改进的治疗和预防性干预的需求。
[0008]神经变性疾病是特征在于神经细胞(也被称作神经元)的进行性变性和死亡的使人衰弱的病症。神经元是神经系统的构建单元，并通常不会在损伤或死亡后自我补充。患有神经变性疾病的患者中神经元的损失或功能障碍可以影响身体运动和脑功能。神经变性疾病包括、但不限于阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化、亨廷顿病、帕金森病、多发性硬化、朊病毒病、运动神经元病、脊髓小脑性共济失调和脊髓性肌萎缩。晚期神经变性疾病的症状可以是毁灭性的，患者会丧失记忆、对运动的控制和人格。神经变性疾病的现有治疗可以控制症状，但通常不可预防或治愈该疾病。这样的现有治疗通常具有导致患者生活质量的进一步恶化的负面副作用。
[0009]慢性疾病诸如神经变性疾病和癌症的一种严重并发症是恶病质或消瘦综合征。恶病质被定义为在有慢性病存在下在12个月或更短的时间内大于体重的5％的重量减轻。恶病质的其它症状包括肌肉萎缩、疲劳、虚弱、以及常见的食欲不振。与恶病质相关的重量减轻不仅是由于脂肪的减少，而且是由于肌肉质量的减少。即使他们仍在摄入正常饮食，患有恶病质的患者也经常会减轻重量。与神经变性疾病一样，恶病质目前没有有效的治疗，这会促进大量与慢性疾病相关的死亡。
[0010]因此，对于这些和其它疾病以及与所述疾病相关的并发症，存在未得到满足的对更有效的且可耐受的治疗和预防性干预的需求。
[0011]专利技术概述
[0012]本文中使用的Akt3是RAC
‑
γ丝氨酸/苏氨酸
‑
蛋白激酶，它是一种在人类中由Akt3基因编码的酶。在一个方面，描述了具有式Ia、Ib或Ic()的结构的化合物或其盐，其中各种取代基在本文中进行定义。在某些实施方案中，所述化合物可以在体外或在体内调节Akt3的性质或作用，和/或也可以单独地或与其它药剂联合地用于预防或治疗多种病症。在其它实施方案中，提供了用于合成所述化合物的方法。在另一个方面，本文也描述了包括所述化合物的药物组合物以及单独地或与其它药剂或组合物联合地使用这些组合物预防或治疗多种病症的方法。
[0013]在一个方面，描述了式Ia、Ib或Ic的化合物，
[0014][0015]或其药学上可接受的盐，
[0016]其中：
[0017]是
[0018]X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8和X9的每次出现独立地是CR1或N；
[0019]R1选自由以下成员组成的集合：H、D、卤素、(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C6)卤代烷基、(C2‑
C6)烯基、(C2‑
C6)卤代烯基、(C2‑
C6)炔基、(C2‑
C6)卤代炔基、(C3‑
C7)环烷基、(C4‑
C
10
)二环烷基、(C3‑
C7)杂环烷基、卤代(C3‑
C7)杂环烷基、(C4‑
C
10
)杂二环烷基、(C4‑
C
10
)杂螺烷基、芳基、杂芳基、
‑
OR
a
、
‑
SR
a
、
‑
N(R
a
)2、
‑
COR
a
、
‑
CO2R
a
、CON(R
a
)2、
‑
CN、
‑
NC、NO2、N3、
‑
SO2R
a
、
‑
SO2N(R
a
)2、
‑
N
(R
a
)SO2R
a
、和任选地被一个或多个(C1‑
C6)烷基、卤代(C1‑
C6)烷基、
‑
SO2R
a
或
‑
SO2N(R
a
)2取代的部分饱和的二环杂芳基；
[0020]其中R1的(C3‑
C7)环烷基、(C4‑
C
10
)二环烷基、(C3‑
C7)杂环烷基、(C4‑
C
10
)杂二环烷基、(C4‑
C
10
)杂螺烷基、芳基和杂芳基各自任选地被一个或多个(C1‑
C6)烷基、卤代(C1‑
C6)烷基、卤素、
‑
OR
a
、
‑
CN或
‑
N(R
a
)2取代；
[0021]在化合价允许的情况下，n是0
‑
4的整数；
[0022]Q是C(R
a
)2、O、NR
a
、N(C＝O)R
a
或NSO2R
a
；
[0023]在化合价允许的情况下，Y1、Y2、Y3、Y4和Y5各自独立地是N或CR2；
[0024]R2选自由以下成员组成的集合：H、卤素、D、(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C6)卤代烷基、(C2‑
C6)烯基、(C2‑
C6)卤代烯基、(C2‑
C6)炔基、(C2‑
C6)卤代炔基、(C3‑
C7)环烷基、(C4‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式Ia、Ib或Ic的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：是X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8和X9的每次出现独立地是CR1或N；R1选自由以下成员组成的集合：H、D、卤素、(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C6)卤代烷基、(C2‑
C6)烯基、(C2‑
C6)卤代烯基、(C2‑
C6)炔基、(C2‑
C6)卤代炔基、(C3‑
C7)环烷基、(C4‑
C
10
)二环烷基、(C3‑
C7)杂环烷基、卤代(C3‑
C7)杂环烷基、(C4‑
C
10
)杂二环烷基、(C4‑
C
10
)杂螺烷基、芳基、杂芳基、
‑
OR
a
、
‑
SR
a
、
‑
N(R
a
)2、
‑
COR
a
、
‑
CO2R
a
、CON(R
a
)2、
‑
CN、
‑
NC、NO2、N3、
‑
SO2R
a
、
‑
SO2N(R
a
)2、
‑
N(R
a
)SO2R
a
、和任选地被一个或多个(C1‑
C6)烷基、卤代(C1‑
C6)烷基、
‑
SO2R
a
或
‑
SO2N(R
a
)2取代的部分饱和的二环杂芳基；其中R1的(C3‑
C7)环烷基、(C4‑
C
10
)二环烷基、(C3‑
C7)杂环烷基、(C4‑
C
10
)杂二环烷基、(C4‑
C
10
)杂螺烷基、芳基和杂芳基各自任选地被一个或多个(C1‑
C6)烷基、卤代(C1‑
C6)烷基、卤素、
‑
OR
a
、
‑
CN或
‑
N(R
a
)2取代；在化合价允许的情况下，n是0
‑
4的整数；Q是C(R
a
)2、O、NR
a
、N(C＝O)R
a
或NSO2R
a
；在化合价允许的情况下，Y1、Y2、Y3、Y4和Y5各自独立地是N或CR2；R2选自由以下成员组成的集合：H、卤素、D、(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C6)卤代烷基、(C2‑
C6)烯基、(C2‑
C6)卤代烯基、(C2‑
C6)炔基、(C2‑
C6)卤代炔基、(C3‑
C7)环烷基、(C4‑
C
10
)二环烷基、(C3‑
C7)杂环烷基、卤代(C3‑
C7)杂环烷基、(C4‑
C
10
)杂二环烷基、(C4‑
C
10
)杂螺烷基、芳基、杂芳基、
‑
OR
a
、
‑
SR
a
、
‑
N(R
a
)2、
‑
COR
a
、
‑
CO2R
a
、CON(R
a
)2、
‑
CN、
‑
NC、NO2、N3、
‑
SO2R
a
、
‑
SO2N(R
a
)2、
‑
N(R
a
)
SO2R
a
、、
‑
E
‑
G
‑
是
‑
(C＝O)NR
x
‑
、
‑
NR
x
(C＝O)
‑
、
‑
N(R
x
)(C＝O)N(R
x
)
‑
、
‑
O(C＝O)N(R
x
)
‑
、
‑
N(R
x
)(C＝O)O
‑
、
‑
SO2NR
x
‑
、
‑
NR
x
SO2‑
或其中；R
x
的每次出现独立地是H、(C1‑
C6)烷基、(C3‑
C7)环烷基、芳基或杂芳基；或其中R
x
和Y3、R
x
和Y4、R
x
和Z1或R
x
和Z4一起形成任选地被取代的5
‑
6元杂环；在化合价允许的情况下，W1、W2、W3、W4和W5各自独立地是CR6、N或NR6；R6的每次出现独立地选自由以下成员组成的集合：H、卤素、(C1‑
C6)烷基和(C1‑
C6)卤代烷基；在化合价允许的情况下，T的每次出现独立地是O、N、NR
a
、N(C＝O)R
a
、NC(R
b
)2OP(＝O)(OR
b
)2或NSO2R
a
；在化合价允许的情况下，U的每次出现独立地是O、N、NR
a
、N(C＝O)R
a
、NC(R
b
)2OP(＝O)(OR
b
)2或NSO2R
a
；R
b
的每次出现独立地是H或(C1‑
C6)烷基；在化合价允许的情况下，Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自独立地是N或CR3；R3选自由以下成员组成的集合：H、D、卤素、(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C6)卤代烷基、(C2‑
C6)烯基、(C2‑
C6)卤代烯基、(C2‑
C6)炔基、(C2‑
C6)卤代炔基、(C3‑
C7)环烷基、(C4‑
C
10
)二环烷基、(C3‑
C7)杂环烷基、卤代(C3‑
C7)杂环烷基、(C4‑
C
10
)杂二环烷基、(C4‑
C
10
)杂螺烷基、芳基、杂芳基、
‑
OR
a
、
‑
SR
a
、
‑
N(R
a
)2、
‑
COR
a
、
‑
CO2R
a
、CON(R
a
)2、
‑
CN、
‑
NC、NO2、N3、
‑
SO2R
a
、
‑
SO2N(R
a
)2、
‑
N(R
a
)SO2R
a
、、V不存在，或者是C(R
a
)2、NR
a
、N(C＝O)R
a
、NSO2R
a
或O；R4选自由以下成员组成的集合：(C1‑
C6)烷基、(C3‑
C7)环烷基、(C4‑
C
10
)二环烷基、(C3‑
C7)杂环烷基、(C4‑
C
10
)杂二环烷基、(C4‑
C
10
)杂螺烷基、芳基和杂芳基，每个任选地被一个或多个R5取代；或者可替换地V和R4一起形成(C3‑
C7)杂环烷基或(C4‑
C
10
)杂螺烷基；R5的每次出现独立地选自由以下成员组成的集合：H、D、卤素、(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C6)卤代烷基、(C2‑
C6)烯基、(C2‑
C6)卤代烯基、(C2‑
C6)炔基、(C2‑
C6)卤代炔基、(C3‑
C7)环烷基、(C4‑
C
10
)二环烷基、(C3‑
C7)杂环烷基、卤代(C3‑
C7)杂环烷基、(C4‑
C
10
)杂二环烷基、(C4‑
C
10
)杂螺烷基、芳基、杂芳基、
‑
OR
a
、
‑
SR
a
、
‑
N(R
a
)2、
‑
COR
a
、
‑
CO2R
a
、CON(R
a
)2、
‑
CN、
‑
NC、NO2、N3、
‑
SO2R
a
、
‑
SO2N(R
a
)2、
‑
N(R
a
)SO2R
a
、N(R
a
)COR
a
、且R
a
的每次出现独立地是H、(C1‑
C6)烷基、(C2‑
C6)烯基、(C3‑
C7)环烷基、芳基或杂芳基，或
两个R
a
一起形成任选地被卤素或(C1‑
C6)烷基取代的4
‑
6元环。2.根据权利要求1所述的化合物，其中Q、T和U各自独立地是O、NH、NCH3、N(C＝O)H、N(C＝O)CH3、N(C＝O)CH2CH3、NSO2CH3或NSO2CH2CH3。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自独立地是CH或N。4.根据权利要求1
‑
3中的任一项所述的化合物，其中是5.根据权利要求1
‑
4中的任一项所述的化合物，其中结构部分具有具有的结构。6.根据权利要求1
‑
5中的任一项所述的化合物，其中n是0、1或2。7.根据权利要求1
‑
6中的任一项所述的化合物，其中结构部分具有的结构。8.根据权利要求7所述的化合物，其中结构部分具有
的结构。9.根据权利要求1
‑
3中的任一项所述的化合物，其中是10.根据权利要求1
‑
3和9中的任一项所述的化合物，其中结构部分具有具有具有具有的结构。11.根据权利要求1
‑
3和10中的任一项所述的化合物，其中n是0、1或2。
12.根据权利要求1
‑
3和9
‑
11中的任一项所述的化合物，其中结构部分具有有有有的结构。
13.根据权利要求1
‑
3和9
‑
12中的任一项所述的化合物，其中结构部分具有有有的结构。14.根据权利要求1
‑
3和9
‑
12中的任一项所述的化合物，其中结构部分具有的结构。15.根据权利要求1
‑
3中的任一项所述的化合物，其中是16.根据权利要求1
‑
3和15中的任一项所述的化合物，其中结构部分具有
的结构。17.根据权利要求1
‑
3和15
‑
16中的任一项所述的化合物，其中结构部分具有的结构。18.根据权利要求1
‑
17中的任一项所述的化合物，其中Q是O。19.根据权利要求1
‑
17中的任一项所述的化合物，其中Q是NR
a
、N(C＝O)R
a
或NSO2R
a
。20.根据权利要求1
‑
19中的任一项所述的化合物，其中R1的每次出现独立地是H、D、卤素、OR
a
、N(R
a
)2、(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C6)炔基、(C3‑
C7)杂环烷基、(C4‑
C
10
)杂螺烷基、卤代(C3‑
C7)杂环烷基、芳基、(C4‑
C
10
)二环烷基、
‑
CN、
‑
NC、N3、NO2、COR
a
、CO2R
a
、CON(R
a
)2、
‑
SO2R
a
或
‑
SO2N(R
a
)2；其中(C3‑
C7)杂环烷基任选地被一个或多个(C1‑
C6)烷基取代。21.根据权利要求1
‑
20中的任一项所述的化合物，其中R1的每次出现独立地是H、卤素、(C1‑
C6)烷基、(C3‑
C7)杂环烷基、(C4‑
C
10
)杂螺烷基、卤代(C3‑
C7)杂环烷基、N(R
a
)2或
‑
CN；其中(C3‑
C7)杂环烷基任选地被一个或多个(C1‑
C6)烷基取代。22.根据权利要求1
‑
21中的任一项所述的化合物，其中R1的每次出现独立地是H、(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C6)烷基、卤代(C3‑
C7)杂环烷基或(C3‑
C7)杂环烷基；其中(C3‑
C7)杂环烷基任选地被一个或多个(C1‑
C6)烷基取代。23.根据权利要求1
‑
22中的任一项所述的化合物，其中R1的每次出现独立地是H、D、F、Cl、Br、CH3、OCH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、
‑
CN、
‑
NC、N3、NO2、24.根据权利要求1
‑
23中的任一项所述的化合物，其中R1的每次出现独立地是H、D、F、CH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、、25.根据权利要求1
‑
21中的任一项所述的化合物，其中R1的至少一次出现是
26.根据权利要求25所述的化合物，其中是是27.根据权利要求1
‑
3、10
‑
14和18
‑
24中的任一项所述的化合物，其中结构部分具有
的结构，其中Q是O或NH。28.根据权利要求1
‑
3、10
‑
14、18
‑
25和27中的任一项所述的化合物，其中结构部分具有具有具有的结构，其中Q是O或NH。29.根据权利要求1
‑
3和15
‑
24中的任一项所述的化合物，其中结构部分具有具有的结构，其中Q是O或NH且R1是H、(C1‑
C6)烷基、(C3‑
C7)杂环烷基、卤代(C3‑
C7)杂环烷基或卤素。
30.根据权利要求1
‑
3、15
‑
24和29中的任一项所述的化合物，其中结构部分具有有的结构，其中Q是O或NH。31.根据权利要求1
‑
3、5
...

【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：乔治穆内有限责任公司，
类型：发明
国别省市：