一种制备依沙吖啶或其盐的方法技术

本发明专利技术公开了一种制备如式(1)所示的依沙吖啶或其药学上可接受的盐的方法，包括以下步骤：(a)使式(2)所示的化合物与氨供体在配体、催化剂、碱和溶剂的存在下进行胺化反应，生成式(1)所示的化合物；和任选地，(b)使式(1)所示的化合物与酸在溶剂中成盐。本发明专利技术的方法使用催化胺化的方式反应，物料较常见，反应条件温和，产生的杂质较少，反应收率高，易得到合格产品；本发明专利技术的工艺路线步骤短，产生的废弃物污染较少，易于进行工业化生产。易于进行工业化生产。易于进行工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种制备依沙吖啶或其盐的方法


[0001]本专利技术属于药物合成
，具体涉及一种制备依沙吖啶或其盐的方法。

技术介绍

[0002]依沙吖啶，即2
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乙氧基
‑
6,9
‑
二氨基吖啶，其结构如式(1)所示。临床上常用的是依沙吖啶的乳酸盐，即乳酸依沙吖啶。乳酸依沙吖啶的商品名为利凡诺或雷佛诺尔，是一种吖啶类杀菌防腐剂，对革兰氏阳性菌及极少数革兰氏阴性菌具有较强的杀灭作用。对球菌尤其是链球菌具有较好抗菌效果，主要用于各种创伤及感染性皮肤病的治疗，创口清洗及外用消毒。此外，由于本品对子宫羊膜的特殊作用，可用做中期妊娠引产药物。
[0003][0004]依沙吖啶的合成路线最早公开于德国专利DE364033C。将2
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氯
‑4‑
硝基苯甲酸(I)与4
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乙氧基苯胺(II)反应，生成2
‑
对乙氧基苯胺基
‑4‑
硝基苯甲酸(III)；中间体III与三氯氧磷反应，关环后生成2
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乙氧基
‑6‑
硝基
‑9‑
氯吖啶(IV)，再与乙醇氨溶液反应，胺化后得到2
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乙氧基
‑6‑
硝基
‑9‑
氨基吖啶(V)，化合物V用氯化亚锡还原硝基，得到依沙吖啶，即2
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乙氧基
‑
6,9
‑
二氨基吖啶(1)：
[0005][0006]专利CN102786471B公开了关键中间体2
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乙氧基
‑6‑
硝基
‑9‑
氨基吖啶(V)的合成方法。所采用的工艺路线与德国专利DE364033C相似，在中间体2
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对乙氧基苯胺基
‑4‑
硝基苯甲酸(III)与三氯氧磷反应，关环后，直接加入极性非质子溶剂，并加入多元脂肪醇催化，氨水或氨气为氨源，进行胺化，得到化合物2
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乙氧基
‑6‑
硝基
‑9‑
氨基吖啶(V)，一锅法连续反应。
[0007]专利申请CN101560185A也公开了一种关键中间体2
‑
乙氧基
‑6‑
硝基
‑9‑
氨基吖啶(V)的合成方法。使用硫酸铵、氯化铵、溴化铵、碳酸铵、尿素或醋酸铵为胺化剂，氯化钾、溴化钾、硫酸钾或碳酸钾等钾盐为活化剂，将中间体2
‑
乙氧基
‑6‑
硝基
‑9‑
氯吖啶(IV)进行胺化，得到关键中间体2
‑
乙氧基
‑6‑
硝基
‑9‑
氨基吖啶(V)。
[0008]美国专利US3678054公开了一种将2
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乙氧基
‑6‑
硝基
‑9‑
氯吖啶(IV)与尿素，在极性有机溶剂和弱酸强碱盐存在下，加热胺化反应，得到关键中间体2
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乙氧基
‑6‑
硝基
‑9‑
氨
基吖啶(V)的方法。
[0009]以上专利路线，均使用了中间体2
‑
乙氧基
‑6‑
硝基
‑9‑
氯吖啶(IV)，用不同的氨源，在不同的溶剂、催化剂、压力和温度条件下，进行氨基取代，得到关键中间体2
‑
乙氧基
‑6‑
硝基
‑9‑
氨基吖啶(V)。但实际实验时，以上反应均会不可避免地产生一个较大的杂质，即2
‑
乙氧基
‑6‑
硝基
‑9‑
羟基吖啶(VI)，并会在下一步还原硝基时，进一步衍生为2
‑
乙氧基
‑6‑
氨基
‑9‑
羟基吖啶(VII)。该杂质与产物结构类似，难以去除，无法得到合格产品。
[0010][0011]现有的工业化生产依沙吖啶的路线(国家医药管理总局，1980年，《全国原料药工艺汇编》，254
‑
256页)，是将中间体2
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乙氧基
‑6‑
硝基
‑9‑
羟基吖啶(VI)与氨水在苯酚存在下反应，生成关键中间体2
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乙氧基
‑6‑
硝基
‑9‑
氨基吖啶(V)，再用铁粉与盐酸还原硝基，得到依沙吖啶(1)，最后在乙醇溶剂中与乳酸成盐，得到乳酸依沙吖啶(3)：
[0012][0013]该路线使用了大量的苯酚，苯酚难以回收处理，严重污染环境。硝基还原使用的铁粉盐酸方法，产生大量铁泥固废，也严重污染环境。国家发改委早在产业结构调整目录中就明确指出铁粉还原法工艺属于淘汰类，原因在于还原过后产生大量难于处理的铁泥，属于高污染工艺。国家危险废物名录中规定化学药品反应过程中的反应残渣为危险废物。铁粉经过还原反应后的铁泥中含有大量的苯胺化合物，有毒，属于危险固体废弃物。
[0014]可见，现有工艺路线均以2
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乙氧基
‑6‑
硝基
‑9‑
氨基吖啶(V)为关键中间体，硝基还原采用的还原方法废弃物排放量大，污染严重。路线较长，其余步骤所采用的工艺条件，所用溶剂等物料量也很大，废弃物排放量大，且废弃物难以处理，不利于进行工业化生产。
[0015]因此，需要开发一种步骤短、收率高、废弃物少、产品质量好、适合工业化放大生产的改进的制备依沙吖啶或其盐的方法。

技术实现思路

[0016]针对现有技术的上述缺陷，本专利技术的目的是提供一种步骤短、废弃物少、产品质量好的制备依沙吖啶或其盐的方法，本专利技术的方法收率高，适合工业化放大生产。
[0017]本专利技术的目的是通过以下技术方案来实现的：
[0018]本专利技术提供一种制备如式(1)所示的依沙吖啶或其药学上可接受的盐的方法，包括以下步骤：
[0019][0020](a)使式(2)所示的化合物与氨供体在配体、催化剂、碱和溶剂的存在下进行胺化反应，生成式(1)所示的化合物；和
[0021]任选地，(b)使式(1)所示的化合物与酸在溶剂中成盐。
[0022]优选地，其中在步骤(a)中，所述的氨供体选自液氨、氨水、碳酸铵、碳酸氢铵、氯化铵、醋酸铵和硫酸铵等中的一种或多种。
[0023]优选地，其中在步骤(a)中，所述的催化剂选自钯催化剂、铜催化剂、镍催化剂和钴催化剂中的一种或多种；优选地，所述的催化剂为铜催化剂。专利技术人出乎意料地发现，当使用铜催化剂时，不仅成本低，而且反应收率高。
[0024]优选地，其中在步骤(a)中，所述的钯催化剂选自氯化钯、醋酸钯、硝酸钯、Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2、Pd2(dba)3、Pd(dba)2、Pd(dppf)Cl2、烯丙基氯化钯和双(三环己基膦)氯化钯中的一种本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种制备如式(1)所示的依沙吖啶或其药学上可接受的盐的方法，包括以下步骤：(a)使式(2)所示的化合物与氨供体在配体、催化剂、碱和溶剂的存在下进行胺化反应，生成式(1)所示的化合物；和任选地，(b)使式(1)所示的化合物与酸在溶剂中成盐。2.如权利要求1所述的方法，其中在步骤(a)中，所述的氨供体选自液氨、氨水、碳酸铵、碳酸氢铵、氯化铵、醋酸铵和硫酸铵中的一种或多种。3.如权利要求1或2所述的方法，其中在步骤(a)中，所述的催化剂选自钯催化剂、铜催化剂、镍催化剂和钴催化剂中的一种或多种；优选地，所述的催化剂为铜催化剂。4.如权利要求3所述的方法，其中在步骤(a)中，所述的钯催化剂选自氯化钯、醋酸钯、硝酸钯、Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2、Pd2(dba)3、Pd(dba)2、Pd(dppf)Cl2、烯丙基氯化钯和双(三环己基膦)氯化钯中的一种或多种；所述的铜催化剂选自铜粉、氧化铜、氧化亚铜、溴化亚铜、醋酸铜、硫酸铜、碘化亚铜、氯化亚铜和乙酰丙酮铜中的一种或多种；所述的镍催化剂为双(1
‑5‑
环辛二烯)镍(Ni(COD)2...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘振德，高河勇，邹长杰，
申请(专利权)人：上海博邦医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：