一种气相衍生化色谱法测定2-溴丁酸中杂质含量的方法技术

本发明专利技术涉及一种气相衍生化色谱法测定2

【技术实现步骤摘要】
一种气相衍生化色谱法测定2
‑
溴丁酸中杂质含量的方法


[0001]本专利技术属于医药化工分析领域，涉及一种气相衍生化色谱法测定2
‑
溴丁酸中杂质含量的方法，特别是涉及气相衍生化色谱法测定含量的方法。

技术介绍

[0002] 2
‑
溴丁酸是一种无色油状液体，一般由溴与丁酸共热制得，主要用于有机合成，常用于合成农药、医药中间体等。其检测技术通常使用酸碱滴定法测定酸含量。
[0003] 2
‑
溴丁酸作为一个广泛应用的化学中间体，最近几年广泛用于抗惊厥药物、治疗心血管药物、代谢和炎症疾病药物的合成，2
‑
溴丁酸也因此作为注册中间体(RI)来监管，其生产管理和质量管理需要按CGMP的要求来实施和管理，其杂质要求也较高。常见的2
‑
溴丁酸的检测方法有滴定法、气相色谱法、液相色谱法等，主要是采用显色反应或直接测定，导致其专属性和准确度不够理想，测量误差大；气相色谱法中样品酸性大、峰形差、色谱柱寿命短；液相色谱法杂质响应小，检测限度不符合要求。因此，必须采用一种创新的检测方法，准确、快速、方便的检测2
‑
溴丁酸中的杂质。
[0004] 2
‑
溴丁酸中的杂质包含丁酸、丁烯酸、溴乙酸、2
‑
溴丙酸、3
‑
溴丙酸、2
‑
溴
‑2‑
甲基丙酸、溴丙烷、丙内酯、丁内酯等，种类多、含量小，测试具有较大的难度。国内外有报道通过衍生化成甲酯或乙酯的方法来间接测定。但是衍生过程需要使用酸化醇溶液，衍生化时间较长、衍生后需要用弱碱调节溶液pH；且部分含卤有机酸会发生不完全酯化，或者需要通过校正曲线校正用于补偿转化率低于100%的酸甲基酯化。

技术实现思路

[0005]为了解决上述技术问题，本专利技术提供了一种气相衍生化色谱法测定2
‑
溴丁酸中杂质含量的方法，该方法可以实现简单、快速、完全的衍生化，各物质能实现完全分离和准确定量。
[0006]本专利技术的技术方案：（1）供试样品的前处理：精密量取200μL2
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溴丁酸样品，称重，加入10mL衍生化试剂，涡旋震荡并超声溶解1分钟，在70℃加热15分钟，冷却至室温，混匀。
[0007]（2）对照品溶液的制备：精密称取各杂质对照品500mg置于50mL容量瓶中，加入甲基叔丁基醚溶解并稀释至刻度，摇匀；精密移取上述溶液3.0mL置于100mL容量瓶中，加入甲基叔丁基醚稀释至刻度，摇匀得标准贮备溶液。精密量取2.5mL标准贮备溶液，加入10mL衍生化试剂，涡旋震荡并超声溶解1分钟，在70℃加热15分钟，冷却至室温，混匀。
[0008]（3）含量计算：含量（%）=；式中：A
sample
：供试样品溶液中杂质的峰面积；A
std
：对照品溶液中杂质的峰面积；C
sample
：供试样品溶液的浓度，mg/mL；Cstd：对照品溶液的浓度，mg/mL；
P：对照品的含量，%；。
[0009]所述步骤（1）和步骤（2）中的衍生化试剂为N,O
‑
双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺的甲基叔丁基醚溶液，浓度为15%（v/v）。衍生化试剂也可为N,O
‑
双(三甲基硅烷基)乙酰胺、N
‑
甲基三氟乙酰胺，和N
‑
(特丁基二甲基硅烷基)
‑
N
‑
甲基三氟乙酰胺中的一种；或与三甲基氯硅烷联用。
[0010]所述步骤（1）和步骤（2）中制备衍生化试剂的溶剂为甲基叔丁基醚、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种或几种。
[0011]所述步骤（2）中制备对照品溶液中的对照品为2
‑
溴丁酸、丁酸、丁烯酸、溴乙酸、2
‑
溴丙酸、3
‑
溴丙酸、2
‑
溴
‑2‑
甲基丙酸中的一种或几种。对照品的取用量约为供试样品的0.2%，或者制备3个不同的浓度并覆盖0.2%的浓度。
[0012]所述步骤（1）中供试样品中可能含有不需衍生化的其他物质甲醇、乙醇、1
‑
溴丙烷、β
‑
丙内酯、β
‑
丁内酯中的一种或几种。
[0013]所述步骤（1）和步骤（2）测试所使用的条件为：色谱仪：Agilent 7890气相色谱仪，含氢火焰离子化检测器；色谱柱：Agilent DB
‑
624，30m
×
0.53mm，3μm毛细管色谱柱；进样口温度：220℃；柱温：初始柱温50℃，以15℃/min的速率升至230℃，保持8min；检测器温度：250℃；分流比：5：1；载气流速：3mL/min；样品分析过程为取上述步骤（1）和步骤（2）中供试样品溶液及对照品溶液，使用气相色谱法进样分析，进样量为1μL。
[0014]本专利技术所使用的衍生化测试方法，2
‑
溴丁酸中杂质在3.0μg/mL~110.0μg/mL浓度范围内线性良好，相关系数R2均大于0.9995，加标回收率均大于97.2%，定量限均大于0.02%（w/w%）。本方法衍生化速度快、衍生化完全，测定灵敏度高、快速有效，非常适合2
‑
溴丁酸中杂质的检测。
[0015]所述衍生化过程反应如下式所示：。
[0016]有益效果：（1）本专利技术采用衍生化后使用常见的DB
‑
624气相色谱柱进行分析，实现了2
‑
溴丁酸中丁酸、丁烯酸、溴乙酸、2
‑
溴丙酸、3
‑
溴丙酸、2
‑
溴
‑2‑
甲基丙酸等杂质的同时检测。本方法前处理简单快捷，分析结果准确可靠，能快速、准确地控制产品的质量。
[0017]（2）本专利技术以浓度为15%（v/v）的N,O
‑
双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺的甲基叔丁基醚溶液为衍生化试剂，过程中无需萃取、转移、调节pH等操作，转化率高、回收率好，不影响结果的测定。
[0018]（3）本专利技术相对传统技术而言，优势明显：本方法对每种杂质可准确定量分析，很好克服了常规方法专属性差、准化率低、干扰大、准确度不高等缺点，具有一定的普适性，可推广到大部分有机羧酸、含卤羧酸的分析检测。
附图说明
[0019]图1为衍生化试剂N,O
‑
双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺的甲基叔丁基醚溶液（BSTFA的MTBE溶液）的气相色谱图。
[0020]图2为对照品溶液（BSTFA的MTBE溶液衍生化）的气相定位色谱图。图中标注的物质
①
~
⑥
分别为丁烯酸、丁酸、2
‑
溴丙酸、2
‑
溴
‑2‑
甲基丙酸、2
‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种气相衍生化色谱法测定2
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溴丁酸中杂质含量的方法，其特征在于，包括以下测定步骤：（1）供试样品的前处理：精密量取200μL2
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溴丁酸样品，称重，加入10mL衍生化试剂，涡旋震荡并超声溶解1分钟，在70℃加热15分钟，冷却至室温，混匀；（2）对照品溶液的制备：精密称取各杂质对照品500mg置于50mL容量瓶中，加入甲基叔丁基醚溶解并稀释至刻度，摇匀；精密移取上述溶液3.0mL置于100mL容量瓶中，加入甲基叔丁基醚稀释至刻度，摇匀得标准贮备溶液；精密量取2.5mL标准贮备溶液，加入10mL衍生化试剂，涡旋震荡并超声溶解1分钟，在70℃加热15分钟，冷却至室温，混匀；（3）测试所使用的条件为：色谱仪：Agilent7890气相色谱仪，含氢火焰离子化检测器；色谱柱：AgilentDB
‑
624，30m
×
0.53mm，3μm毛细管色谱柱；进样口温度：220℃；柱温：初始柱温50℃，以15℃/min的速率升至230℃，保持8min；检测器温度：250℃；分流比：5：1；载气流速：3mL/min；（4）样品分析：取上述步骤（1）和步骤（2）中供试样品溶液及对照品溶液，使用气相色谱法进样分析，进样量为1μL；（5）含量计算：含量（%）=；式中：A
sample
：供试样品溶液中杂质的峰面积；A
std
：对照品溶液中杂质的峰面积；C
sample
：供试样品溶液的浓度，mg/ml；C
std
：对照品溶液的浓度，mg/ml；P：对照品的含量，%；。2.根据权利要求1所述的一种气相衍生化色谱法测定2
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溴丁酸中杂质含量的方法，其特征在于：所述步骤（1）和...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄骏，丁海宏，沙雨晨，刘胜龙，
申请(专利权)人：江苏宝众宝达药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：