一种2,5-二羟基苯磺酸钙一水合物的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种2,5

【技术实现步骤摘要】
一种2,5
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二羟基苯磺酸钙一水合物的制备方法


[0001]本专利技术涉及制药工业领域，具体涉及一种2,5
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二羟基苯磺酸钙一水合物的制备方法。

技术介绍

[0002]2,5
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二羟基苯磺酸钙由法国Carroin公司于1971年首次上市，为国际上广泛应用的微血管循环改善剂。
[0003]2,5
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二羟基苯磺酸钙一水合物用于预防和治疗微血管循环障碍引起的多种疾病，可降低血小板黏附和血黏度、降低毛细血管的高通透性和柔韧性，可拮抗诱导血管通透性增加的活性物质(如组织胺、5
‑
羟色胺、缓激肽等)、具有改善组织缺血、缺氧状态，改善微循环障碍等作用；主要用于糖尿病微血管病变(视网膜病变和肾小球性硬化症)，也用于微循环障碍引起的各种静脉曲张和痔疮、溃疡腿、瘙痒性皮炎等，该药是目前公认较理想的直接用于预防和治疗糖尿病微血管病变的药物。
[0004]中国专利文献CN101880248B公开了一种用对苯二酚与浓硫酸直接磺化后再在水溶液状态下与碳酸钙中和反应制备羟苯磺酸钙水合物的合成工艺；中国专利文献CN102219715B公开了一种用乙醇水溶液处理羟苯磺酸钙粗品得到可药用的高纯度羟苯磺酸钙的方法。
[0005]现已公开的技术共同存在如下缺陷：
[0006]磺化产物和碳酸钙中和产生的乳状浓稠细晶反应物无法通过常规过滤方式分离；
[0007]水溶性的羟苯磺酸钙在浓缩结晶后和水溶性杂质以非固熔体的形式存在，极性杂质附于羟苯磺酸钙晶体表面，采用C1或C2低级醇溶解脱除极性杂质的方式将造成羟苯磺酸钙流失，收率大幅下降；
[0008]羟苯磺酸钙属热敏性化合物，较高的操作温度将使羟苯磺酸钙聚合变质，制备羟苯磺酸钙的后处理过程：脱除对苯二酚、脱除水不溶物、脱除水溶性杂质，严格控制操作温度至关重要。
[0009]羟苯磺酸钙多水合物采用常规的减压加热干燥不能形成一水合物，在常规减压加热脱水过程中羟苯磺酸钙多水合物将产生聚合形成水不溶物。

技术实现思路

[0010]本专利技术的目的在于提供一种2,5
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二羟基苯磺酸钙一水合物的制备方法，该方法采用对苯二酚、硫酸和碳酸钙为原料，经磺化反应、中和反应、硫酸钙转晶滤除二水硫酸钙，制得2,5
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二羟基苯磺酸钙粗品水溶液。
[0011]反应式如下：
[0012][0013]2,5
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二羟基苯磺酸钙粗品水溶液经脱除对苯二酚、脱除水不溶物、脱除水溶性杂质、脱除结晶水形成2,5
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二羟基苯磺酸钙一水合物：
[0014][0015]本专利技术的目的通过以下制备方法实现，其特征在于，该制备方法包括如下步骤：
[0016](1)2,5
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二羟基苯磺酸钙的合成：反应装置中加入硫酸，搅拌和冷却下加入对苯二酚，混合均匀后升温至70～80℃，反应生成2,5
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二羟基苯磺酸；加入去离子水，升温至70～80℃使反应物溶解完全，冷至常温，加入碳酸钙水浆，调节中和反应终点pH值至3.5～4.0，得含水溶性2,5
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二羟基苯磺酸钙的硫酸钙料液；
[0017](2)分离硫酸钙：反应装置抽真空至压力＜
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0.90atm，充入氮气，加热含水溶性2,5
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二羟基苯磺酸钙的硫酸钙料液，升温至70～80℃使二水硫酸钙转为半水硫酸钙，冷至30～40℃，半水硫酸钙再次转为二水硫酸钙；复测pH值，过滤，适量去离子水洗涤滤饼，收集滤液和洗液，得2,5
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二羟基苯磺酸钙粗品水溶液；
[0018](3)脱除对苯二酚：减压蒸馏装置中加入2,5
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二羟基苯磺酸钙粗品水溶液，减压下升温蒸馏至晶体析出，冷却蒸余物，消除负压，加入C5～C6酯类溶剂；减压蒸馏装置改为减压共沸脱水装置，减压下升温共沸蒸馏至分水器无水分出，过滤，适量C5～C6酯类溶剂洗涤滤饼，滤饼真空干燥，得2,5
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二羟基苯磺酸钙多水合物粗品；
[0019](4)脱除水不溶物：2,5
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二羟基苯磺酸钙多水合物粗品加入去离子水，常温溶解，微米级滤芯过滤器过滤，得透明滤液；
[0020](5)脱除水溶性杂质：减压蒸馏装置中加入透明滤液，浓缩滤液至晶体析出时停止蒸馏，冷却浓缩液，消除负压，过滤，滤饼真空干燥；收集滤液和洗液，再次进行减压浓缩、冷却结晶、过滤、洗涤、真空干燥操作；干燥后的滤饼加入C3～C4醇造浆，过滤，适量C3～C4醇洗涤滤饼，滤饼真空干燥，得2,5
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二羟基苯磺酸钙多水合物精品；
[0021](6)脱除结晶水：减压共沸脱水装置中加入2,5
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二羟基苯磺酸钙多水合物精品和C5～C6酯类溶剂，减压下升温共沸蒸馏至分水器无水分出，冷却后消除负压，过滤，滤饼真空干燥，得2,5
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二羟基苯磺酸钙一水合物成品。
[0022]优选的，步骤(2)中，反应条件为：氮保护下升温至75～80℃搅拌2h；降温至30～35℃，复测pH值，保温搅拌2h；过滤温度为15～20℃。
[0023]优选的，步骤(3)中，减压蒸馏温度为40～45℃，浓缩至晶体析出，冷至20～25℃消
除负压；减压共沸蒸馏条件为压力＜
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0.90atm，回流温度35～40℃，共沸蒸馏至分水器无水分出，停止蒸馏，冷至15～20℃消除负压，过滤；滤饼干燥条件为：40～45℃真空干燥3h；C5～C6酯类溶剂为乙酸丁酯。
[0024]优选的，步骤(4)中，溶解温度为10～30℃；滤芯孔径＜1μm。
[0025]优选的，步骤(5)中，减压浓缩条件为压力＜
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0.90atm，温度40～45℃；蒸余物冷至20～25℃，消除负压；C3～C4醇造浆条件为5～10℃搅拌1h；干燥条件为40～45℃真空干燥4h；C3～C4醇为异丁醇。
[0026]优选的，步骤(5)中，C3～C4醇与滤饼的重量比为0.6～0.8：1。
[0027]优选的，步骤(6)中，加入溶剂后冷至＜20℃，升温共沸蒸馏条件为压力＜
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0.90atm，回流温度35～45℃；滤饼干燥条件为40～45℃下真空干燥3h；C5～C6酯为乙酸丁酯；C5～C6酯与滤饼的重量比为2～3：1。
[0028]本专利技术制备方法解决了现存的如下问题：
[0029]1)本专利技术公开的制备方法，通过遴选减压共沸脱水溶剂、严格控制操作温度制取2,5
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二羟基苯磺酸钙一水合物。
[0030]2)本专利技术公开的制备方法，通过硫酸钙在二水合物和半水合物晶体的转晶操作，使硫酸钙细晶生长为大颗粒晶体，从而实现硫酸钙和2,5
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二羟基苯磺酸钙水溶液的有效分离。
[0031]3)本专利技术公开的制备方法，采用C3～C4醇洗涤本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种2,5
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二羟基苯磺酸钙一水合物的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：(1)2,5
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二羟基苯磺酸钙的合成：反应装置中加入硫酸，搅拌和冷却下加入对苯二酚，混合均匀后升温至70～80℃，反应生成2,5
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二羟基苯磺酸；加入去离子水，升温至70～80℃使反应物溶解完全，冷至常温，加入碳酸钙水浆，调节中和反应终点pH值至3.5～4.0，得含水溶性2,5
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二羟基苯磺酸钙的硫酸钙料液；(2)分离硫酸钙：反应装置抽真空至压力＜
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0.90atm，充入氮气，加热含水溶性2,5
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二羟基苯磺酸钙的硫酸钙料液，升温至70～80℃使二水硫酸钙转为半水硫酸钙，冷至30～40℃，半水硫酸钙再次转为二水硫酸钙；复测pH值，过滤，适量去离子水洗涤滤饼，收集滤液和洗液，得2,5
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二羟基苯磺酸钙粗品水溶液；(3)脱除对苯二酚：减压蒸馏装置中加入2,5
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二羟基苯磺酸钙粗品水溶液，减压下升温蒸馏至晶体析出，冷却蒸余物，消除负压，加入C5～C6酯类溶剂；减压蒸馏装置改为减压共沸脱水装置，减压下升温共沸脱水至分水器无水分出，过滤，适量C5～C6酯类溶剂洗涤滤饼，滤饼真空干燥，得2,5
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二羟基苯磺酸钙多水合物粗品；(4)脱除水不溶物：2,5
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二羟基苯磺酸钙多水合物粗品加入去离子水，常温溶解，微米级滤芯过滤器过滤，得透明滤液；(5)脱除水溶性杂质：减压蒸馏装置中加入透明滤液，浓缩滤液至晶体析出时停止蒸馏，冷却浓缩液，消除负压，过滤，滤饼真空干燥；收集滤液和洗液，再次进行减压浓缩、冷却结晶、过滤、洗涤、真空干燥操作；干燥后的滤饼加入C3～C4醇造浆，过滤，适量C3～C4醇洗涤滤饼，滤饼真空干燥，得2,5
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二羟基苯磺酸钙多水合物精品；(6)脱除结晶水：减压共沸脱水装置中加入2,5
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二羟基苯磺酸钙多水合物精品和C5～C6酯类溶剂，减压下升温共沸蒸馏至分水器无水...

【专利技术属性】
技术研发人员：潘德华，陈由，程俊，王睿，
申请(专利权)人：中楚鑫新材料科技荆州有限公司，
类型：发明
国别省市：