一种适于黏膜给药的壳聚糖材料的制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及海洋医药生物新材料领域，公开了一种适于黏膜给药的壳聚糖材料的制备方法和应用，所述壳聚糖材料包括以下步骤制备：S1.壳聚糖预处理、S2.壳聚糖的改性、S3.壳聚糖物理交联。本发明专利技术充分利用海洋资源，制备获得的壳聚糖新材料，具有多种优良的特性，遇唾液粘附性增强，吸水膨胀系数小，储药量大，药物释放能力强，可以同时作为药物贮藏剂和粘附剂，制备用于贴敷于口腔颊黏膜的长效释放药物制剂，简化贴剂的结构，降低贴剂的制造成本。特别的适用于口腔长效的抗菌贴剂，缓慢释放抗菌肽，副作用小，使用方便，长期使用顺应性好，特别适合口腔溃疡或者免疫力低下的肿瘤患者使用。合口腔溃疡或者免疫力低下的肿瘤患者使用。合口腔溃疡或者免疫力低下的肿瘤患者使用。

【技术实现步骤摘要】
一种适于黏膜给药的壳聚糖材料的制备方法和应用


[0001]本专利技术属于海洋医药生物新材料领域，具体公开了一种适于黏膜给药的壳聚糖材料的制备方法和应用。

技术介绍

[0002]目前临床上给药途径多样。其中常见的给药途径有皮下注射、静脉注射、口服、涂抹等。从本质上来说，药物的给药途径，同临床各类病症的治疗效果，有着极为紧密的联系，同一种药物，若给药途径不同，其药效有时有着极为巨大的差别。随着科学技术发展，药物剂型给使用带来更多方便，医生需根据药物性质及治疗目的，合理选择用药方式。药物的物理和化学性质为药物在剂型的制备中药用辅料的应用配伍提供依据。药用辅料可溶解、混悬、增稠、稀释、乳化、稳定、保护、着色、矫味或改观药物使之形成有效而适宜的药物制剂。生物药剂学认为药物的分布与疗效有着极为密切的关系，同时亦与药物在组织内的蓄积及不良反应有关。如生物黏附给药系统(BDDS)是现代给药剂型中的一个新分支，按制剂作用于人体组织部位不同可分为口腔黏附制剂、鼻腔黏附制剂、胃肠道口服黏附制剂、眼部黏附制剂、子宫及阴道黏附制剂、直肠黏附制剂等多种剂型。不同给药途径可以影响药物吸收的量和速度，吸收速度比较如下：静脉注射>吸入注射>肌内注射>皮下注射>黏膜>口服>皮肤。
[0003]口腔黏膜作为全身用药途径主要分为颊黏膜吸收和舌下黏膜吸收。舌下黏膜渗透能力强，药物吸收迅速，给药方便，许多口服首过作用强或在胃肠道中易降解的药物，如甾体激素、硝酸甘油、二硝酸异山梨酯舌下给药生物利用度显著提高。易受唾液冲洗作用影响、保留时间短是舌下给药的主要缺点。因而舌下片剂要求药物溶出速度快、剂量小、作用强。颊黏膜能够避免肝脏的首过效应，避免胃肠道中的酶解和酸解作用，且受口腔中唾液冲洗作用影响小，能够在黏膜上保持相当长时间，有利于多肽、蛋白质类药物吸收，有利于控释制剂释放。
[0004]目前，针对颊黏膜途径开发的药物形式主要有颊黏膜黏附膜(mucoadhesivebuccalfilms,MBFs)、喷涂剂、脂质体和纳米乳液等。MBFs能够在避免胃肠道首过效应，改善生物利用度的基础上提高顺应性，并能随时终止给药，制备难度低，成为最具产业化前景的颊黏膜给药系统。
[0005]成膜材料在MBFs中作为药物载体，并在湿环境下提供黏附性能。目前，解释成膜材料黏附性的理论有电子理论、扩散理论、吸附理论、润湿理论、脱水理论等。第1代黏附聚合物，如纤维素类、胶类等在湿环境下通过氢键、疏水力、静电力作用，以非共价形式黏附于黏液，依赖黏液周转率，因此黏附时间短。第2代黏附聚合物，如接枝凝集素、甘露醇的新型聚合物，通过“受体—配体”作用黏附于细胞表面，增强黏附性能。羧甲基纤维素钠(carboxymethylcellulose sodium,CMC
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Na)、果胶、聚丙烯酸等阴离子聚合物由于高黏附性和低毒性，已成为使用最广泛的MBFs载体。目前的MBFs还存在药物渗透性低，施用部位黏附时间短，体内外相关性差等问题亟待解决。
[0006]壳聚糖为天然多糖甲壳素脱除部分乙酰基的产物，在虾蟹等海洋节肢动物的甲
壳、昆虫的甲壳、软体动物和环节动物的壳和骨骼及真菌类和少数海藻的细胞壁中都存在甲壳素物质。甲壳素在自然界分布广泛，储量仅居于纤维素之后，是第二大天然高分子，每年甲壳素生物合成的量约有100亿吨，是一种可循环的再生资源，取之不尽、用之不竭，这些天然聚合物主要分布在沿海地区，壳聚糖已经商业化生产。甲壳素(几丁质)、壳聚糖、纤维素三者具有相近的化学结构，纤维素在C2位上是羟基，甲壳素、壳聚糖在C2位上分别被一个乙酰氨基和氨基所代替，甲壳素和壳聚糖具有生物降解性、细胞亲和性和生物效应等许多独特的性质，尤其是含有游离氨基的壳聚糖，是天然多糖中唯一的碱性多糖。壳聚糖分子结构中的氨基基团比甲壳素分子中的乙酰氨基基团反应活性更强，使得该多糖具有优异的生物学功能并能进行化学修饰反应。因此，壳聚糖被认为是比纤维素具有更大应用潜力的功能性生物材料。
[0007]海洋中壳聚糖资源是如此丰富，现有专利中大多将壳聚糖用于口服制剂，如CN202111183969.3一种离子乳化剂壳聚糖纳米粒修饰的槲皮素口服缓释制剂及其制备方法；或者肠道黏膜修复剂，如CN202111347477.3一种肠道黏膜修复及黏膜免疫功能改善的药物及制备方法；经由滴鼻、喷雾或者支气管镜滴入的疫苗递送系统，如CN201710942135.3甘露糖化壳聚糖递送系统组装的结核黏膜基因疫苗。而目前将壳聚糖用于颊黏膜黏附膜方面的专利还较少，如何利用并增强壳聚糖的生理活性，解决上述MBFs药物渗透性低,储药量小，施用部位黏附力小，黏附时间短方面的缺点，需要进一步的研究。

技术实现思路

[0008]为了解决上述技术问题，本专利技术的第一个目的在于，提供一种适于黏膜给药的壳聚糖材料的制备方法，所述的壳聚糖材料具有载药量大，唾液中膨胀系数小，遇唾液黏附力衰减小，黏附时间长，具有作为口腔黏膜给药的候选新材料的潜力。
[0009]本专利技术的另一个目的在于，公开上述壳聚糖材料在制备用于贴敷于口腔颊黏膜的长效释放药物制剂，尤其是一种适于口腔颊黏膜给药的抗菌贴剂中的应用。
[0010]为达到上述第一个目的，本专利技术采取以下的技术方案：
[0011]一种适于黏膜给药的壳聚糖材料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
[0012]S1.壳聚糖预处理：称取壳聚糖投入含有质量分数为1
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3％氢氧化钠溶液中超声波清洗10
‑
20min，随后放入0.5
‑
1％的冰醋酸溶液中，对壳聚糖溶液进行抽滤，然后用95％以上乙醇沉淀洗涤，干燥获得壳聚糖原料，所述的壳聚糖原料的脱乙酰度为90～95％、平均分子量为20000
‑
25000Da；
[0013]S2.壳聚糖的改性：将壳聚糖原料与质量分数1
‑
3％盐酸溶液加入反应容器，所述壳聚糖原料与所述盐酸溶液的质量体积比为1g：25
‑
50mL；冰水浴控制反应温度在0～5℃；在搅拌的状态下加入适量的改性大豆磷脂和改性双醛淀粉；滴加完毕后撤去冰水浴，在室温下持续搅拌反应2～4h；经静置、沉淀、抽滤、干燥、重结晶得到改性壳聚糖；其中所述壳聚糖原料、改性大豆磷脂和改性双醛淀粉的质量比为1：(0.1～0.2)：(0.02～0.3)；
[0014]S3.壳聚糖交联：将上述改性壳聚糖溶解在醋酸溶液中，制备成60
‑
100mg/mL的改性壳聚糖溶液，并调节pH值至5.5
‑
6.5；将3
‑
6mg/mL的六偏磷酸钠溶液按照1:(1.0
‑
1.5)的体积比逐滴滴入所述改性壳聚糖溶液中加入终浓度2
‑
20mg/mL稳定剂；所述稳定剂选自黄原胶、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素中的一种或一种以上的组本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种适于黏膜给药的壳聚糖材料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：S1.壳聚糖预处理：称取壳聚糖投入含有质量分数为1
‑
3％氢氧化钠溶液中超声波清洗10
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20min，随后放入质量分数0.5
‑
1％的冰醋酸溶液中，对壳聚糖溶液进行抽滤，然后用95％以上乙醇沉淀洗涤，干燥获得壳聚糖原料，所述的壳聚糖原料的脱乙酰度为90～95％、平均分子量为20000
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25000Da；S2.壳聚糖的改性：将壳聚糖原料与质量分数1
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3％盐酸溶液加入反应容器，所述壳聚糖原料与所述盐酸溶液的质量体积比为1g：25
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50mL；冰水浴控制反应温度在0～5℃；在搅拌的状态下加入适量的改性大豆磷脂和改性双醛淀粉；滴加完毕后撤去冰水浴，在室温下持续搅拌反应2～4h；经静置、沉淀、抽滤、干燥、重结晶得到改性壳聚糖；其中所述壳聚糖原料、改性大豆磷脂和改性双醛淀粉的质量比为1：(0.1～0.2)：(0.02～0.3)；S3.壳聚糖交联：将上述改性壳聚糖溶解在醋酸溶液中，制备成60
‑
100mg/mL的改性壳聚糖溶液，并调节pH值至5.5
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6.5；将3
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6mg/mL的六偏磷酸钠溶液按照1:(1.0
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1.5)的体积比逐滴滴入所述改性壳聚糖溶液中，加入终浓度2
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20mg/mL的稳定剂，形成交联后稳定的壳聚糖溶液；经静置、沉淀、抽滤、干燥、重结晶得到上述适于黏膜给药的壳聚糖材料。2.根据权利要求1所述的一种适于黏膜给药的壳聚糖材料的制备方法，其特征在于，步骤S2或S3中的重结晶是指将抽滤得到的固体进行干燥后，用无水乙醇进行重结晶。3.一种适于黏膜给药的壳聚糖材料，其特征在于，由权利要求2所述的方法制备。4.如权利要求3所述的适于黏膜给药的壳聚糖材料在制备用于贴敷于口腔颊黏膜的长效释放药物制剂中的应用。5.根据权利要求4...

【专利技术属性】
技术研发人员：宋福来，王国蕊，马海楠，蒋志雯，任春霞，刘海旺，
申请(专利权)人：青岛健康海洋生物制药有限公司，
类型：发明
国别省市：