百里酚在增强抗PD-1抗体治疗肺腺癌疗效中的应用制造技术

本发明专利技术公开了百里酚在增强抗PD

【技术实现步骤摘要】
百里酚在增强抗PD
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1抗体治疗肺腺癌疗效中的应用


[0001]本专利技术创造属于生物医药领域，尤其是涉及百里酚在增强抗PD
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1抗体治疗肺腺癌疗效中的应用。

技术介绍

[0002]肺癌是全球死亡率最高的恶性肿瘤，其发病率和死亡率均位居我国恶性肿瘤之首，而肺腺癌(Lung adenocarcinoma,LUAD)是肺癌最常见的病理类型。以抗PD
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1抗体为代表的免疫检查点抑制剂是目前最有发展前景的肿瘤治疗新方法。目前已有多种抗PD
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1抗体被批准用于晚期肺腺癌患者的一线治疗了，但是临床试验的结果却不容乐观，大多数患者仍然不能从抗PD
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1抗体的治疗中获益。研究发现肺腺癌患者对抗PD
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1抗体药物的临床反应率低于20％。因此，进一步开发联合治疗方案，提高抗PD
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1抗体在肺腺癌中的疗效是临床上面临的重要问题。
[0003]色氨酸(Tryptophan，Trp)/芳香烃受体(Aryl hydrocarbon receptor，AHR)通路是肿瘤中重要的代谢免疫通路，肿瘤细胞内Trp呈现高代谢状态，其产生的代谢产物可激活AHR，活化的AHR入核后通过调控下游靶基因的表达促进肿瘤抑制性免疫微环境的形成。由于Trp/AHR通路可通过抑制T细胞活化、促进抑制性免疫细胞浸润等多种机制促进肿瘤免疫逃逸，因此靶向该通路的治疗是肿瘤免疫治疗的重要策略。
[0004]IL4I1属于L
‑r/>氨基酸氧化酶(L
‑
amino
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acid oxidase，LAAO)家族，其可催化苯丙氨酸分解生成苯丙酮酸。既往研究发现IL4I1可以通过调控多种免疫细胞的功能促进卵巢癌、淋巴瘤等恶性肿瘤的进展。2020年CELL杂志的一篇研究发现，在神经胶质瘤和黑色素瘤中，IL4I1是Trp/AHR通路激活的关键酶类，其可通过激活Trp/AHR通路促进神经胶质瘤的免疫逃逸。专利技术人在同期研究中鉴定出IL4I1是增强肺腺癌抗PD
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1抗体疗效的重要新靶点。敲低IL4I1可通过阻断Trp/AHR通路重塑肺腺癌激活型免疫微环境，从而显著增强抗PD
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1抗体的疗效。因此开发靶向IL4I1的小分子药物是增强肺腺癌抗PD
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1抗体疗效的重要策略和方向。然而，目前并没有报道有效靶向IL4I治疗肿瘤的小分子药物。
[0005]百里酚(Thymol)的化学名称为5
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甲基
‑2‑
异丙基苯酚，分子式为C
10
H
14
O，又可称为百里香酚、麝香草酚、麝香草脑，是从中药百里香、麝香草中分离出来的单萜酚。百里酚通常被用于制作香料和指示剂，也常用于皮肤霉菌和癣症。既往研究发现百里酚具有广泛的生物活性和治疗活性，如抗真菌活性、抗利什曼原虫活性和抗病毒活性。但目前关于百里酚在肿瘤免疫微环境及肿瘤免疫治疗中的作用并没有报道，也并没有体内实验证据表明其在肺腺癌中的作用，其对IL4I1及其下游AHR通路的作用也尚不明确。
[0006]抗PD
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1抗体是肺腺癌中最有前景的肿瘤治疗新方法，但目前临床上肺腺癌患者对抗PD
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1抗体药物的临床反应率仍低于20％。因此，亟需进一步开发新的联合治疗方案，提高抗PD
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1抗体在肺腺癌治疗中的疗效。

技术实现思路

[0007]有鉴于此，本专利技术创造旨在克服现有技术中的缺陷，提出了百里酚在增强抗PD
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1抗体治疗肺腺癌疗效中的应用。
[0008]为达到上述目的，本专利技术创造的技术方案是这样实现的：
[0009]作为本专利技术的第一方面，提出了百里酚和抗PD
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1抗体联合在制备用于预防和/或治疗肺腺癌药物中的应用。
[0010]优选的，所述百里酚以IL4I1为靶点发挥其预防和/或治疗肺腺癌的作用。
[0011]优选的，所述药物起到以下作用中的一项或多项：
[0012]1)阻断肺腺癌细胞中AHR入核达到抑制肺腺癌生长的作用；
[0013]2)抑制肺腺癌细胞中AHR下游靶基因表达达到抑制肺腺癌生长的作用；
[0014]3)抑制肺腺癌细胞中AHR通路的活性达到抑制肺腺癌生长的作用；
[0015]4)调控肺腺癌免疫微环境达到抑制肺腺癌生长的作用；
[0016]5)增强CD8
+
T细胞对肺腺癌的杀伤活性的作用；
[0017]6)增敏肺腺癌抗PD
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1抗体疗效的作用。
[0018]作为本专利技术的第二方面，提出了一种用于预防和/或治疗肺腺癌的联合用药物，所述联合用药物包括百里酚和抗PD
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1抗体。
[0019]优选的，所述联合用药物通过抑制或降低IL4I1的表达和/或活性来增强肺腺癌抗PD
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1抗体的疗效。
[0020]优选的，所述联合用药物起到以下作用中的一项或多项：
[0021]1)阻断肺腺癌细胞中AHR入核达到抑制肺腺癌生长的作用；
[0022]2)抑制肺腺癌细胞中AHR下游靶基因表达达到抑制肺腺癌生长的作用；
[0023]3)抑制肺腺癌细胞中AHR通路的活性达到抑制肺腺癌生长的作用；
[0024]4)调控肺腺癌免疫微环境达到抑制肺腺癌生长的作用；
[0025]5)增强CD8
+
T细胞对肺腺癌的杀伤活性的作用；
[0026]6)增敏肺腺癌抗PD
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1抗体疗效的作用。
[0027]相对于现有技术，本专利技术创造具有以下优势：
[0028](1)本专利技术首次发现百里酚治疗可以显著增强抗PD
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1抗体在肺腺癌中的治疗效果，肿瘤几乎完全被抑制且小鼠的生存期显著延长，说明百里酚联合抗PD
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1抗体是肺腺癌联合免疫治疗的新策略；
[0029](2)本专利技术首次发现百里酚可显著抑制肿瘤免疫治疗新靶点IL4I1的表达及其下游AHR通路的激活；
[0030](3)本专利技术首次发现百里酚靶向IL4I1可显著重塑肺腺癌激活型免疫微环境。
附图说明
[0031]图1为百里酚对肺腺癌细胞IL4I1表达的抑制作用；(A.不同浓度梯度下百里酚对LLC细胞中IL4I1 mRNA水平的抑制效率；B.不同时间梯度下百里酚对LLC细胞中IL4I1蛋白水平的抑制效率；C.不同浓度梯度下百里酚对A549细胞中IL4I1 mRNA水平的抑制效率。)
[0032]图2为百里酚对肺腺癌细胞中AHR通路的抑制作用。(A.5μM百里酚对LLC细胞中IL4I1和AHR水平的影响；B
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C.5μM百里酚对LLC细胞胞浆和细胞核中AHR水平的影响及灰度
定量分析；D.5μM百里酚对LLC细胞本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.百里酚和抗PD
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1抗体联合在制备用于预防和/或治疗肺腺癌药物中的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述百里酚以IL4I1为靶点发挥其预防和/或治疗肺腺癌的作用。3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述药物起到以下作用中的一项或多项：1)阻断肺腺癌细胞中AHR入核达到抑制肺腺癌生长的作用；2)抑制肺腺癌细胞中AHR下游靶基因表达达到抑制肺腺癌生长的作用；3)抑制肺腺癌细胞中AHR通路的活性达到抑制肺腺癌生长的作用；4)调控肺腺癌免疫微环境达到抑制肺腺癌生长的作用；5)增强CD8
+
T细胞对肺腺癌的杀伤活性的作用；6)增敏肺腺癌抗PD
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1抗体疗效的作用。4.一种用于预防和/或治疗肺腺癌的联合用药物，所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：李彤，李佳，史毅，王龙龙，向荣，陈军，徐嵩，师婕，秦璇，
申请(专利权)人：天津医科大学总医院，
类型：发明
国别省市：