动态共价水凝胶、其前体及其用途制造技术

本发明专利技术提供水凝胶前体聚合物的交联对、由该水凝胶前体的交联对制备的动态共价水凝胶、包含该前体或水凝胶的药物组合物及其在各种应用中的用途。应用中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】动态共价水凝胶、其前体及其用途
[0001]相关申请
[0002]本申请要求于2020年3月10日提交的欧洲专利申请号EP2016202.2的优先权，其通过引用整体并入本文。

技术介绍

[0003]聚合物网络是通过功能性单体或聚合物前体的物理或化学交联形成的。物理交联的材料通过非共价、可逆的相互作用结合在一起(De Greef et al.,Chem.Rev.,2009,109:5687
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5754)。这通常产生剪切稀化(剪切增加时的粘性流动)和自愈合(剪切停止后凝胶性能的重新形成)材料，因为键可以响应外部刺激(包括机械负荷)而断裂和重新形成。但是，如此获得的结构对于小的环境扰动通常是不稳定的，并且缺乏强度。另一方面，化学交联的网络通过共价键结合在一起(Wichterle et al.,Nature,1960,185:117
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118)。其产生的弹性凝胶通常比物理网络具有更好的机械性能。但是，化学交联的不可逆性限制了它们在需要剪切稀化和自愈合性能的应用场景中的使用，诸如3D打印和微创药物递送。
[0004]最近的研究引入了一种基于动态共价化学的新型软物质，它结合了物理和化学交联材料的优点(Kloxin et al.,Chem.Soc.Rev.,2013,42:7161
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7173)。在这种方法中，可逆共价键在网络中形成，该网络可以在实验时间尺度上断裂和重新形成。因此，这些动态共价网络由于键的交换而重新排列，使得应力松弛和材料流动成为可能。已经用于动态共价网络形成的交联反应包括酯交换、Diels
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Alder环加成和硼酸酯络合。硼酸和含有顺式
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1,2或顺式
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1,3二醇的分子之间可逆形成的硼酸酯已经成为一种安全且合成上易处理的动态共价交联基序，用于设计刺激响应型生物医学材料。但是，硼酸酯络合物通常偏好在碱性pH下，常见的二醇偶联配偶体倾向于产生相对不稳定的缩合产物，并表现出氧化敏感性。
[0005]因此，本领域仍然需要改进的硼酸/二醇对，其适于生产可用于药物控释、细胞培养、组织工程、3D打印等的动态共价水凝胶。

技术实现思路

[0006]本专利技术人已经鉴定了用于形成动态共价水凝胶的新硼酸/二醇对。与本领域已知的体系相比，本专利技术的新硼酸/二醇对具有多个优点。特别是，水凝胶的形成可以在生理条件的pH和温度下，以一步进行。此外，交联反应基本上是瞬时的。如此获得的水凝胶具有高度的时间稳定性、自愈合性和最低限度的可溶胀性，并具有与活组织相似的粘弹性。由于其有利的剪切稀化性能，所述聚合物组合物是可注射的。此外，所述水凝胶的组成可以容易地进行改变，从而调节它们的生物降解性和/或模拟活组织或环境。
[0007]因此，本专利技术涉及水凝胶前体聚合物的交联对，其包含:(1)第一水凝胶前体聚合物，其由用苯硼酸或苯硼酸衍生物改性的第一聚合物组成，和(2)第二水凝胶前体聚合物，其由用葡糖胺改性的第二聚合物组成。
[0008]在某些实施方案中，第一聚合物用苯硼酸或苯硼酸衍生物接枝，并且第二聚合物用葡糖胺接枝。
[0009]在某些实施方案中，第一和第二聚合物独立地选自天然聚合物、半合成聚合物和合成聚合物。
[0010]在某些实施方案中，第一和第二聚合物中的至少一种选自生物相容的、可生物降解的、亲水的天然聚合物、半合成聚合物和合成聚合物。
[0011]在某些实施方案中，第一和第二聚合物是相同的。在其他实施方案中，第一和第二聚合物不同。
[0012]在某些实施方案中，苯硼酸衍生物是邻位、间位或对位单取代的苯硼酸、Wulff型苯硼酸或苯并硼唑。在某些优选实施方案中，苯硼酸衍生物是Wulff型苯硼酸。
[0013]在某些实施方案中，第一水凝胶前体聚合物或第二水凝胶前体聚合物直接或间接地共价连接至生物正交官能部分或可点击部分。
[0014]在某些实施方案中，水凝胶前体聚合物的交联对使得第一水凝胶前体聚合物在第一水溶液中；并且第二水凝胶前体聚合物在第二水溶液中，第一和第二水溶液是分开的水溶液。第一和第二水溶液中的至少一种可以包含选自下组的成分：细胞、生物活性剂、可视化剂及其任意组合。
[0015]本专利技术还涉及由本文定义的交联对的第一水凝胶前体聚合物和第二水凝胶前体聚合物构成的动态共价水凝胶，其中第一和第二水凝胶前体通过动态共价键交联。动态共价水凝胶可进一步包含选自下组的成分：细胞、生物活性剂、可视化剂及其任意组合。
[0016]本专利技术还涉及药物组合物，其包含如本文所定义的水凝胶前体聚合物或如本文所定义的动态共价水凝胶的交联对，以及至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
[0017]在某些实施方案中，药物组合物使得第一水凝胶前体聚合物和第二水凝胶前体聚合物被容纳在多筒注射器中，优选双筒注射器。
[0018]本专利技术还涉及如本文所定义的水凝胶前体聚合物的交联对，或如本文所定义的动态共价水凝胶，或如本文所定义的药物组合物，其用作治疗剂。
[0019]本专利技术还涉及如本文所定义的水凝胶前体聚合物的交联对，或如本文所定义的动态共价水凝胶，或如本文所定义的药物组合物，其用作治疗剂，例如在细胞疗法、组织工程、再生医学、粘弹性补充疗法、体内细胞和/或生物活性剂的递送中。
[0020]本专利技术还涉及试剂盒，其包含如本文所定义的水凝胶前体聚合物的交联对，或如本文所定义的动态共价水凝胶，或如本文所定义的药物组合物，以及使用该交联对、动态共价水凝胶或药物组合物的说明书。
[0021]本专利技术还涉及用于制备动态共价水凝胶的方法，其包括以下步骤：混合如本文所定义的交联对的第一水凝胶前体聚合物和第二水凝胶前体聚合物以获得动态共价水凝胶。
[0022]在某些实施方案中，用于制备动态共价水凝胶的方法在生理条件下进行。
[0023]对于阅读了以下优选实施例的详细描述的本领域普通技术人员来说，本专利技术的这些和其他目的、优点和特征将变得显而易见。
附图说明
[0024]图1.由Wulff
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PBA改性的聚合物前体和葡糖胺改性的聚合物前体的混合物制成的动态共价水凝胶的粘弹性行为的示意图。将Wulff
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PBA改性的透明质酸和葡糖胺改性的透明质酸以1:2的体积比混合，在一定频率范围内测量时，储能模量(G
’
)和损耗模量(G”)显示
出预期交叉。
[0025]图2.由Wulff
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PBA改性的聚合物前体和葡糖胺改性的聚合物前体的混合物制成的动态共价水凝胶的自愈合性能的示意图。(A)定性地，两个基于透明质酸(HA)的动态共价水凝胶在几分钟内形成单个水凝胶，其可以支撑其自身重量。(B)在1Hz的恒定频率下，在交替的低(1Pa)和高(500Pa)应力下，对典型的基于HA的动态共价凝胶制剂(1％w/v)(HA
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Wulff
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PBA与HA
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.水凝胶前体聚合物的交联对，其包含:(1)第一水凝胶前体聚合物，其由用苯硼酸或苯硼酸衍生物改性的第一聚合物组成，和(2)第二水凝胶前体聚合物，其由用葡糖胺改性的第二聚合物组成。2.根据权利要求1所述的水凝胶前体聚合物的交联对，其中所述第一聚合物接枝有苯硼酸或所述苯硼酸衍生物，且所述第二聚合物接枝有葡糖胺。3.根据权利要求1或权利要求2所述的水凝胶前体聚合物的交联对，其中所述第一和第二聚合物独立地选自天然聚合物、半合成聚合物和合成聚合物。4.根据权利要求3所述的水凝胶前体聚合物的交联对，其中所述第一和第二聚合物中的至少一种选自生物相容的、可生物降解的、亲水的天然聚合物、半合成聚合物和合成聚合物。5.根据权利要求1到4中任一项所述的水凝胶前体聚合物的交联对，其中所述苯硼酸衍生物是Wulff型苯硼酸或苯并硼唑。6.根据权利要求1
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5中任一项所述的水凝胶前体聚合物的交联对，其中所述第一水凝胶前体聚合物或所述第二水凝胶前体聚合物直接或间接地共价连接至生物正交官能部分或可点击部分。7.根据权利要求1
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6中任一项所述的水凝胶前体聚合物的交联对，其中所述第一水凝胶前体聚合物在第一水溶液中；并且所述第二水凝胶前体聚合物在第二水溶液中，所述第一和第二水溶液为分开的水溶液。8.根据权利要求7所述的水凝胶前体聚合物的交联对，其中所述第一和第二水溶液中的至少一种包含选自下组的成分：细胞、生物活性剂、可视化剂、或其任何组合。9.动态共价水凝胶，其由如权利要求1
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5中任一项所定义的交联对的第一水凝胶前体聚合物和第二水凝胶前体聚合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：V，
申请(专利权)人：国家医疗保健研究所南特大学，
类型：发明
国别省市：