12-O-脂肪酸酯齐墩果酸类化合物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术属于医药技术领域。涉及一种作用于法尼酯X受体(FXR)的12

【技术实现步骤摘要】
12
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O
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脂肪酸酯齐墩果酸类化合物及其制备方法和用途


[0001]本专利技术属于医药
具体地，本专利技术涉及一种作用于法尼酯X受体(FXR)的齐墩果酸类衍生物及其制备方法和用途。更具体地，本专利技术涉及12
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O
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脂肪酸酯齐墩果酸类化合物及其制备方法和用途，以及它们在药学上可接受的盐、非对映异构体，这些化合物的制备方法，以及这些化合物在调节FXR活性、用于治疗和/或预防FXR介导的疾病的药物中的应用。这些FXR介导的疾病包括但不限于糖尿病、高脂血症、动脉粥样硬化等代谢性疾病和胆汁淤积、非酒精性脂肪性肝炎等肝胆疾病。

技术介绍

[0002]法尼酯X受体(FXR)在1995年作为一种孤儿核受体被发现。1999年发现胆汁酸在生理浓度下能激活FXR。作为胆汁酸的受体，FXR通过调控参与胆汁酸代谢的基因表达来维持胆汁酸在体内的平衡。此外，FXR还参与脂质和糖类的代谢过程。FXR作为一个药物靶标，有望为糖尿病、高脂血症、非酒精性脂肪性肝炎，甚至肿瘤、感染性疾病等提供新的治疗选择。
[0003]生理浓度的多种初级和次级胆汁酸可激活FXR，其中鹅去氧胆酸(chenodexycholic acid,CDCA)激动作用最强。不过，直接将CDCA用于相关的生物学调控并产生疾病治疗作用，受其自身溶解性差且毒性较高的限制。在甾体结构的基础上，发现了FXR激动剂6
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乙基鹅去氧胆酸(6
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ECDCA)。6
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ECDCA又称奥贝胆酸(OCA)，在2016年被FDA批准用于治疗原发性胆汁性肝硬化，是第一个被批准的以FXR为靶的新药。此外，非甾体类结构的FXR激动剂代表性化合物，有早期发现的GW4064以及处于临床试验的Tropifexor,Nidufexor等。由于在临床实验中的强效FXR激动剂可导致高密度脂蛋白上升、瘙痒等副作用，近来对于FXR部分激动剂乃至拮抗剂的研究增多。
[0004]已有的研究表明，由于FXR下游基因众多，选择性调节其中与某种疾病密切相关的部分基因，可治疗疾病并减轻副作用。因此，作用于FXR并具有选择性调节作用的小分子化合物，又被称为选择性胆酸受体调节剂(SBARM)，可用于开发治疗代谢性疾病和肝胆疾病的分子。
[0005]含有齐墩果酸(OA)的植物在传统医药中可用于治疗肝病，而OA也在中国被批准用于保肝和辅助性治疗病毒性肝炎(通过降低谷丙转氨酶等机制)。近年来OA还被发现对FXR具有选择性调节作用【Liu W,Wong C.Phytotherapy Research2010,24:369
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373.】，并可通过对FXR的拮抗减轻模型动物的胆汁淤积症状。但是OA活性不强，因而我们以这类五环三萜的结构为基础，经过修饰发展了12位取代的OA类似物，对FXR的作用明显增强且对下游基因具有选择性调控作用。本专利技术所公开的是与FXR作用的12
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O
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脂肪酸酯齐墩果酸类化合物，及其制备方法和对FXR相关疾病的应用。

技术实现思路

[0006]本专利技术提供式(I)所示的一类化合物，以及它们在药学上可接受的盐、非对映异构体，它们的制备方法以及用于治疗或预防各种FXR相关疾病方面的应用。
[0007][0008]本专利技术是通过如下技术方案来实现的。
[0009]首先，本专利技术提供一种式(I)所示的含有12
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O
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脂肪酸酯齐墩果酸类化合物，其特征在于，取代基R选自氢、未取代和取代C1
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7烷基。其中所述的C1
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7烷基优选C1
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6烷基或C1
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5烷基，更优选自甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基。
[0010]取代C1
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7烷基中的取代基优选自氢、甲酰基、C1
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5烷酰基、C1
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5烷酰氧基、羟基、C1
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5烷氧基、C2
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5烯氧基、羧基、C1
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5烷氧羰基、C3
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5烯氧羰基。
[0011]所述的C1
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5烷酰基优选自乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基；所述的C1
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5烷酰氧基选自甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、戊酰烷氧基；所述的C1
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5烷氧基选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊烷氧基；所述的C2
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5烯氧基选自丙烯氧基、丁烯氧基、戊烯氧基；所述的C1
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5烷氧羰基选自甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基、戊烷氧羰基；所述的C3
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5烯氧羰基选自丙烯氧羰基、丁烯氧羰基、戊烯氧羰基。
[0012]具有式(I)结构的化合物，进一步优选为12
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正戊酰、正己酰、乙酰丙酰、乙酰丁酰、(3
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羧基)丙酰、(3
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羧基)丁酰、甲氧羰乙酰、甲氧羰丙酰、甲氧羰丁酰取代的12β
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O
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羟基
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13H
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齐墩果烷
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3β
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羟基
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28
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羧酸。
[0013]其次，本专利技术所述的12
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O
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脂肪酸酯齐墩果酸类化合物可以采用下述流程中描述的方法和/或本领域普通技术人员已知的其他技术来合成，但不仅限于以下方法。
[0014][0015]反应步骤为：
[0016]1.将原料OA溶于有机溶剂(如四氢呋喃、乙醚)，在碱(如碳酸钾、碳酸铯、三乙胺、三丁胺、吡啶)的水溶液存在下，与苄基卤化物(如溴苄、氯苄)反应，形成中间体1所示的化合物。
[0017]2.将中间体1溶于有机溶剂中(如二氯甲烷、N,N
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二甲基甲酰胺)，在碱(如三乙胺、咪唑)和硅烷化试剂(如三氟甲磺酸叔丁基二甲基硅烷酯、叔丁基二甲基氯硅烷)存在下，形成中间体2所示的化合物。
[0018]3.将中间体2溶于有机溶剂(如氯仿)，加入氧化剂(如间氯过氧苯甲酸、叔丁基过氧化氢)，经后处理形成中间体3所示的化合物。
[0019]4.将中间体3溶于有机溶剂(如四氢呋喃、乙醚)，加入还原剂(如硼氢化钠、硼氢化锂)，形成中间体4所示的化合物。
[0020]5.将中间体4溶于有机溶剂(如二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、乙醚)，与适当的酰化试剂进行反应，形成中间体5所示的化合物。
[0021]6.将中间体5溶于有机溶剂(如二氯甲烷、乙腈)，在含氟试剂(如氢氟酸
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吡啶、四丁基氟化铵)或酸(盐酸、三氟化硼
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乙醚)存在下，形成如中间体6所示的化合物。
[0022]7.将中间体6溶于有机溶剂(如本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式(I)所示的12
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O
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脂肪酸酯齐墩果酸类化合物或其药学上可接受的盐：R选自氢、未取代的或取代的C1
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7烷基，所述的取代基选自氢、甲酰基、C1
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5烷酰基、C1
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5烷酰氧基、羟基、C1
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5烷氧基、C2
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5烯氧基、羧基、C1
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5烷氧羰基、C3
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5烯氧羰基。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的C1
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7烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异正丁基、正戊基、异戊基、正己基、正庚基。3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述的C1
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5烷酰基选自乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基；所述的C1
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5烷酰氧基选自甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、戊酰烷氧基；所述的C1
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5烷氧基选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊烷氧基；所述的C2
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5烯氧基选自丙烯氧基、丁烯氧基、戊烯氧基；所述的C1
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5烷氧羰基选自甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基、戊烷氧羰基；所述的C3
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5烯氧羰基选自丙烯氧羰基、丁烯氧羰基、戊烯氧羰基。4.根据权利要求1
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3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自：
5.权利要求1
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4任一项所述化合物的制备方法，其特征在于，包括如下制备步骤：
步骤1：齐墩果酸与苄基卤化物在碱的作用下得到中间体1，所述的苄基卤化物包括溴苄、氯苄，所述的碱包括碳酸钾、碳酸铯、三乙胺、三丁胺、吡啶；步骤2：中间体1与硅烷化试剂在碱的作用下得到中间体2，所述的碱包括三乙胺或咪唑；所述的硅烷化试剂包括三氟甲磺酸叔丁基二甲基硅烷酯、叔丁基二...

【专利技术属性】
技术研发人员：方唯硕，申竹芳，王少戎，环奕，曹慧，
申请(专利权)人：中国医学科学院药物研究所，
类型：发明
国别省市：