SMS在肝癌诊断、预后及免疫检查点阻断治疗反应预测中的应用制造技术

本发明专利技术属于疾病诊断、预后和分子生物学技术领域，具体涉及SMS在肝癌诊断、预后及免疫检查点阻断治疗反应预测中的应用。本发明专利技术通过研究发现，与正常肝组织相比，肝细胞癌中精胺合成酶(SMS)的表达明显上调；且高表达的SMS与预后不良的临床病理特征相关。此外，与SMS低表达组相比，SMS高表达组肝癌患者的总生存期、疾病特异性生存期和无进展间隔期均明显缩短，因此SMS的过表达预示着不利的结果。同时，SMS过表达影响肝细胞癌(HCC)患者的免疫细胞浸润，导致免疫检查点阻断(ICB)反应差，对HCC疗效差。综上，SMS可作为HCC临床结果诊断和预测的生物标志物，亦可作为预测ICB治疗反应的生物标志物。物。物。

【技术实现步骤摘要】
SMS在肝癌诊断、预后及免疫检查点阻断治疗反应预测中的应用


[0001]本专利技术属于疾病诊断、预后和分子生物学
，具体涉及SMS在肝癌诊断、预后及免疫检查点阻断治疗反应预测中的应用。

技术介绍

[0002]公开该
技术介绍
部分的信息仅仅旨在增加对本专利技术的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
[0003]肝癌在全世界都是一个严重的健康问题，据估计，每年有100多万人感染肝癌。肝细胞癌(HCC)是最常见的原发性肝癌，容易发生在肝炎病毒感染、大量饮酒或代谢综合征引起的慢性肝病的背景下，由于早期诊断技术的局限性，许多HCC患者在初诊时被确诊为晚期，失去了通过手术或消融治愈的机会。目前，免疫检查点阻断(ICB)已被公认为一种令人鼓舞的治疗方式，用于晚期HCC患者。尽管靶向PD
‑
1和CTLA
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4的ICB已被批准用于HCC的二线治疗，但ICB治疗的有效率仅为15％
‑
30％。因为免疫抑制肿瘤微环境是由肿瘤细胞、浸润基质细胞和免疫细胞促进的。此外，肝癌细胞能够逃脱免疫监视并潜在地抵抗ICB治疗可能是由于耐受肝环境进一步增强了免疫抑制。目前，缺乏临床可用的生物标志物来评估ICB的反应，限制了ICB的疗效，并缩小了可从ICB获得帮助的患者范围。因此，迫切需要开发有效的生物靶点来提高ICB治疗HCC的疗效。
[0004]肝脏在氨基酸的代谢中处于中心地位，氨基酸有助于细胞增殖所不可或缺的生化过程。肝脏疾病患者的特定生物液中氨基酸浓度有显著变化。最近的研究也显示了在确诊的HCC患者中特定氨基酸的改变。

技术实现思路

[0005]针对上述现有技术，专利技术人经长期的技术与实践探索，提供精胺合成酶(Spermine Synthase,SMS)在肝癌诊断、预后及免疫检查点阻断治疗反应预测中的应用。本专利技术通过研究发现，SMS可作为HCC临床结果诊断和预测的前瞻性生物标志物，同时，亦可作为预测ICB治疗反应的潜在生物标志物。基于上述研究成果，从而完成本专利技术。
[0006]为实现上述技术目的，本专利技术采用如下技术方案：
[0007]本专利技术的第一个方面，提供检测SMS基因及其表达产物的物质在制备用于诊断、检测、监测、预测肝癌预后或免疫治疗反应的产品中的应用。本专利技术通过研究发现，与正常肝组织相比，肝细胞癌中SMS的表达明显上调；进一步通过对SMS与HCC预后相关性的评估发现，与SMS低表达组相比，SMS高表达组患者的原发肿瘤(T)期较重、淋巴结(N)期较重、转移(M)期较重、病理分期较差、肿瘤状态较差、甲胎蛋白(AFP)较高的比例明显高于SMS低表达组，表明高表达的SMS与预后不良的临床病理特征相关。进一步的，Kaplan
‑
Meier生存分析显示，与SMS低表达组相比，SMS高表达组的总生存期(OS)、疾病特异性生存期(DSS)和无进
展间隔期(PFS)均明显缩短，因此SMS的过表达预示着不利的结果，且与HCC患者的疾病发展相关。同时，SMS过表达可能影响HCC患者的免疫细胞浸润，导致ICB反应差，对HCC疗效差。
[0008]本专利技术的第二个方面，提供一种诊断、检测、监测、预测肝癌预后或免疫治疗反应的产品，其至少包含基于高通量测序方法和/或基于定量PCR方法和/或基于探针杂交方法检测样品中SMS基因的转录；或基于免疫检测方法检测样品中精胺合成酶表达情况的物质。
[0009]本专利技术的第三个方面，提供一种检测试剂，所述试剂用于检测所述SMS基因及其表达产物。
[0010]本专利技术的第四个方面，提供一种检测试剂盒，所述试剂盒包含上述检测试剂。
[0011]本专利技术的第五个方面，提供一种诊断、检测、监测、预测肝癌预后或免疫治疗反应的系统，所述系统至少包括：
[0012]获取模块，其被配置为：获取受试者样品中SMS基因及其表达产物的表达水平；
[0013]评估模块，其被配置为：根据获取模块获得的标志物的表达水平判断所述受试者患病情况；
[0014]输出模块，其被配置为：根据评估模块的判断情况输出分析结果。
[0015]本专利技术的第六个方面，提供上述SMS作为靶点在制备或筛选肝癌药物中的用途。
[0016]与现有技术方案相比，上述一个或多个技术方案具有如下有益效果：
[0017]上述技术方案通过研究发现，精胺合成酶SMS是多胺代谢的重要调节因子，在HCC中过表达，而与HCC患者的肝炎病毒感染无关。且与HCC患者的预后有关。上述技术方案还研究了SMS表达对免疫治疗反应的影响，并分析了其与免疫浸润程度和免疫检查点基因转录的关系。上述技术方案在公开的HCC单细胞转录组测序数据集中评估了免疫微环境中的SMS表达。最后，上述技术方案分析不同SMS表达样本和SMS共表达基因中的差异表达基因(DEGs)，以探索SMS在HCC中的确切机制。
[0018]综上可知，SMS可以有效区分HCC的预后、免疫特征，并可能作为改善ICB治疗的潜在靶点，是一个良好的HCC诊断、预后及免疫治疗预测的生物标志物，因此具有良好的实际应用之价值。
附图说明
[0019]构成本专利技术的一部分的说明书附图用来提供对本专利技术的进一步理解，本专利技术的示意性实施例及其说明用于解释本专利技术，并不构成对本专利技术的不当限定。
[0020]图1为本专利技术实施例中确定研究目的基因的流程图。
[0021]图2为本专利技术实施例中肝细胞癌中SMS的上调。(A)371个HCC样本(TCGA
‑
LIHC中371个)和276个正常样本(TCGA
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LIHC数据集50个，GTEx数据集226个)中SMS mRNA的表达。(B)50例HCC和配对的正常标本中SMS mRNA的表达。(C)基于CPTAC的SMS蛋白表达。(D)HCCDB中HCC组织与配对正常组织间SMS转录水平的比较。****p＜0.0001vs.正常对照。
[0022]图3为本专利技术实施例中SMS差异表达可作为预后不良的前瞻性生物标志物，并可用于区分HCC样本。(A)HCC队列中SMS mRNA的OS、DSS和PFS。(B)HCC中SMS表达的时间依赖性ROC分析。(C)HCC单因素和多因素Cox回归分析的Forrest plot。(D)HCC中SMS和其他预后因素的Nomogram。(E)评估SMS诊断HCC的ROC曲线。
[0023]图4为本专利技术实施例中ICB免疫治疗反应预测及免疫浸润分析。(A)各组间TIDE预
测得分的差异。(B)各组间免疫检查点的表达。(C)各组间免疫反应热图。(D)箱线图中各组间ssGSEA免疫细胞评分。*p＜0.05**p＜0.01***p＜0.001与显示控制。
[0024]图5为本专利技术实施例中SMS在肝癌肿瘤免疫微环境中的表达。(A)UMAP用细胞类型标注(上面板)，用SMS阳性细胞和无阳性细胞着色(下面板)。(B<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.检测SMS基因及其表达产物的物质在制备用于诊断、检测、监测、预测肝癌预后或免疫治疗反应的产品中的应用。2.如权利要求1所述应用，其特征在于，所述肝癌为肝细胞癌。3.如权利要求1所述应用，其特征在于，所述预测肝癌预后至少包括对肝癌临床病理特征以及受试者生存期的评估；其中，所述肝癌临床病理特征至少包括肿瘤TNM分期、肿瘤状态以及甲胎蛋白指标；所述受试者生存期至少包括受试者总生存期、疾病特异性生存期和无进展间隔期；所述免疫治疗为免疫检查点阻断治疗。4.一种诊断、检测、监测、预测肝癌预后或免疫治疗反应的产品，其特征在于，其至少包含基于高通量测序方法和/或基于定量PCR方法和/或基于探针杂交方法检测样品中SMS基因的转录；或基于免疫检测方法检测样品中精胺合成酶表达情况的物质。5.如权利要求4所述产品，其特征在于，所述物质为采用包括液相杂交、Northern杂交方法、mRNA表达谱芯片、核酶保护分析技术、RAKE法、原位杂交检测样品中SMS基因的转录所需的物质；或者，所述物质为采用包括免疫组织化学、ELISA、胶体金试纸条、蛋白芯片检测样品中精胺合成酶表达情况所需的物质；所述样品为...

【专利技术属性】
技术研发人员：向麟，祁励丰荣，
申请(专利权)人：江苏壹丰荣生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：