一种靶向成纤维细胞激活蛋白的抑制剂类放射性探针及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供一种靶向成纤维细胞激活蛋白的化合物LuFL或其药学上可接受的盐，本发明专利技术还提供了其在制备显像剂和诊断制剂中的应用。本发明专利技术提供的放射性探针[

【技术实现步骤摘要】
一种靶向成纤维细胞激活蛋白的抑制剂类放射性探针及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于药物合成
，具体涉及新型的放射性核素标记配体及其制备方法，尤其涉及一种为
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Ga/
177
Lu/
18
F标记的靶向成纤维细胞激活蛋白 (Fibroblast Activation Protein，FAP)的抑制剂LuFL放射性核素标记配体及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]恶性肿瘤是严重威胁人类健康的疾病之一，是全球第二大致死疾病。近年来，随着医疗水平的提高，肿瘤患者的生存率有了显著改善，但早期筛查以及晚期转移性肿瘤的治疗仍面临较大的困难。众多国内外学者认为，以放射性靶向诊疗一体化药物(Theranostic) 为代表的新型肿瘤诊疗方法对肿瘤防治有重要的价值。
[0003]成纤维细胞激活蛋白(FAP)是一种II型膜结合糖蛋白，在肿瘤相关成纤维细胞(CAF)和伤口愈合或炎症部位的活化成纤维细胞中高表达，在正常组织中表达低或基本不表达，在许多人类恶性肿瘤中，包括结直肠癌、胰腺癌、卵巢癌、肝细胞癌和非小细胞肺癌，FAP高表达被报道与肿瘤局部侵袭增加、淋巴结转移风险增加和患者生存下降相关。因此，FAP成为多种肿瘤分子成像的新靶点，以FAP为靶点的诊疗一体化将使PET成像来显示FAP表达，使用长半衰期核素靶向肿瘤基质进行治疗，可以用于多种类型肿瘤的诊疗一体化研究。最近，通过对几种小分子FAP抑制剂在癌症成像中的临床作用的研究表明，与利用PSMA和DOTATATE等癌症特异性靶点的放射性示踪剂不同，FAP 作为靶点是最有希望在广泛的适应症方面与氟代脱氧葡萄糖(
18
F
‑
FDG)进行竞争，也最有可能克服
18
F
‑
FDG的缺点，以及在炎症或感染过程中的假阳性吸收、某些癌症类型的低敏感性、以及放射治疗计划等方面表现出优势。此外，诱人的治疗特性可能有助于许多难治性癌症的治疗。
[0004]海德堡大学医院团队基于临床和临床前研究开发了一系列基于喹啉的 FAP抑制剂(FAPI)，其于2018年报道了第一个FAPI变体(FAPI
‑
01和FAPI
‑
02)，其中FAPI
‑
02与FAPI
‑
01相比，具有改善的人FAP结合亲和力及图像对比度， PET图像显示肿瘤高摄取和正常健康器官低摄取。随后，在用于PET成像应用的改良FAPI中，FAPI
‑
04及FAPI
‑
46显示出具有增强的肿瘤
‑
背景比(TBR)，但其肿瘤滞留时间仍有待提高，并且在不同类型的肿瘤中还存在摄取差异。通过以十二烷四乙酸(DOTA)配体作为螯合剂，FAPI
‑
04/46也可以用作治疗核素，如用
90
Y、
177
Lu和
225
Ac进行放射性标记。在胰腺癌异种移植物的研究中，与对照组相比，用
225
Ac标记的FAPI
‑
04显示出统计学上显著的肿瘤抑制效果。类似地，
177
Lu
‑
FAPI
‑
46和
225
Ac
‑
FAPI
‑
46在胰腺癌小鼠模型中显示肿瘤生长抑制，而体重没有明显下降；在这些肿瘤异种移植物中未观察到放射性核素治疗相关的副作用。然而，对于
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Lu
‑
FAPI
‑
46和
225
Ac
‑
FAPI
‑
46，肿瘤摄取在口服后3小时仅为0.3％ID/g，在口服后24小时仅为0.1％ID/g，表明肿瘤内的药物清除过快，滞留时间不够，不利于治疗。因此，仍需要开发出能够表现出对 FAP高亲和力和特异性，且具有较好的肿瘤摄取和较长的肿瘤滞留时间的新型放射性探针。
[0005]目前，FAP靶向抑制剂类显像药物可用
68
Ga或
18
F标记，其中
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Ga标记方法较为简便，
不需要回旋加速器，用锗镓发生器即可，其产量有限，半衰期相对较短(68分钟)，单次制备的
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Ga
‑
FAPI药物可满足3
‑
4例患者使用。
18
F可通过医用回旋加速器制备，单次可生产
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F的放射性活度极高，半衰期较长 (109.7分钟)，可满足更多患者的使用需求，甚至实现局部地区的配送。传统的
18
F
‑
放射化学通常与相对繁琐和冗长的标记程序有关。实际上，
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F标记通常涉及相对较大的前体量，并且通常需要高反应温度，以及存在导致化学副产物的活化试剂(例如，强碱和穴状配体)，需要进行彻底分离步骤，来获得所需的
18
F标记示踪剂。近年来，相对简单、高效和创新的基于硅
‑
18
F、硼
‑
18
F以及铝
‑
18
F的标记方法，每个都部分解决了与碳原子上的常规亲核
18
F标记相关的一些主要缺点。与传统标记策略相比，特别是硅
‑
18
F标记方法由于其固有的简单性和高效性，能快速有效的标记较高分子量的结构，比如多肽、蛋白纳米材料，它们能通过增强渗透性及保留率效应积聚于肿瘤内，因此近年来得到越来越多的利用。有学者开发出基于硅
‑
氟化物
‑
受体同位素交换(SiFA
‑
IE)方法标记的靶向生长抑素受体
‑
2的多肽化合物
18
F
‑
SIFAlin
‑
TATE，并且对应的临床前及临床试验结果表明其与
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Ga
‑
DOTA
‑
TOC相当，均具有高肿瘤摄取及有利的肿瘤/肝脏比及肿瘤/脾脏比。但目前，尚未有人采用SiFA
‑
IE方法进行FAPI 类药物的结构改进。

技术实现思路

[0006]本专利技术采用SiFA
‑
IE方法进行FAPI类药物的结构改进值得进一步研究，同时结合DOTA基团，使其能同时被正电子诊断性核素及治疗性核素标记，实现诊疗一体化。
[0007]一种用作靶向FAP的化合物LuFL或其药学上可接受的盐，其具有式I所示的结构式：
[0008][0009]本专利技术还提供了上述的化合物LuFL或其药学上可接受的盐在制备靶向 FAP的放射性探针中的应用。
[0010]本专利技术进一步提供了一种靶向FAP的放射性探针，其包含以放射性核素标记的如上述的化合物LuFL或其药学上可接受的盐；所述放本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种靶向成纤维细胞激活蛋白的化合物LuFL或其药学上可接受的盐，其特征在于，具有式I所示的结构式：2.如权利要求1所述的化合物LuFL或其药学上可接受的盐在制备靶向FAP的放射性探针中的应用。3.一种靶向FAP的放射性探针，其特征在于，包含以放射性核素标记的如权利要求1所述的化合物LuFL或其药学上可接受的盐；所述放射性核素选自
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F、
68
Ga或
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Lu。4.如权利要求3所述的靶向FAP放射性探针的制备方法，其特征在于，包括：1)将权利要求1所述的化合物LuFL溶于二甲基亚砜，得到1mg/mL的LuFL溶液；2)当放射性核素为
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Ga或
177
Lu时，向所述LuFL溶液中加入醋酸钠溶液，得到标记前体醋酸钠溶液；然后，将[
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Ga]GaCl3盐酸溶液或[
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Lu]LuCl3盐酸溶液加入到所述标记前体醋酸钠溶液中，混合均匀，于90℃反应后，冷却至室温，即得[
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Ga]Ga
‑
LuFL或[
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Lu]Lu
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LuFL；当放射性核素为
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F时，将
18
F
‑
溶液过QMA，再用空气、乙腈、空气除去QMA中的水分和残余杂质；以淋洗液淋QMA，收集洗脱液，往洗脱液中加入1M乙二酸
‑
二甲基亚砜溶液调节pH至中性，再往其中加入LuFL溶液，室温下反应，往反应液中加入PBS，抽取全部液体过C18柱，再以30％乙醇水...

【专利技术属性】
技术研发人员：查智豪，张祥松，杨天红，彭蕾，张大可，
申请(专利权)人：中山大学附属第一医院，
类型：发明
国别省市：