一种粘附性药物微球及其制备方法和在膀胱灌注治疗中的应用技术

本发明专利技术公开了一种粘附性药物微球及其制备方法和在膀胱灌注治疗中的应用。所述粘附性药物微球包括外层、中间层和内层；所述外层为带正电荷的亲水性高分子材料组成的粘附层，中间层和内层分别为水溶性蛋白或水溶性聚合物组成的交联壳层及多孔内层，多孔内部填充有气体，并用于负载药物；所述粘附性药物微球粒径小于1mm。本发明专利技术的粘附性药物微球密度低于尿液，且结构稳定，可长期漂浮于尿液上，尿液排空后能够粘附在内膜组织，不随排尿过程排出膀胱，尿液充盈后又可重新漂浮，同时能够控释药物，能使药物长时间维持在有效药物浓度范围，此外，该粘附性微球还具有影像可视化的功能，是一种高效的影像可视化的膀胱灌注载体。是一种高效的影像可视化的膀胱灌注载体。是一种高效的影像可视化的膀胱灌注载体。

【技术实现步骤摘要】
一种粘附性药物微球及其制备方法和在膀胱灌注治疗中的应用


[0001]本专利技术涉及医药生物材料
，更具体地，涉及一种粘附性药物微球及其制备方法和在制备膀胱灌注治疗药物中的应用。

技术介绍

[0002]膀胱灌注治疗是指将治疗药物经尿道滴注进膀胱内，使药物直接作用于膀胱的病灶部位以提高治疗效果。膀胱灌注治疗被广泛应用于膀胱疾病的治疗，如膀胱癌和膀胱炎。膀胱癌是泌尿系统常见的恶性肿瘤，约70％的膀胱癌病例病理分型为非肌层浸润性膀胱癌。目前，临床上治疗此类病理分型膀胱癌的方式为手术切除，在术后进行膀胱灌注治疗。例如，在非肌层浸润性膀胱癌术后进行卡介苗膀胱灌注治疗，将卡介苗滴注入膀胱内，诱导膀胱黏膜发生非特异性感染，引起Th1细胞介导的免疫应答和抗肿瘤活性，破坏肿瘤的正常生长环境。然而，注入膀胱的药物会因排尿而排出膀胱，导致药物浓度迅速降低，作用时间短，无法有效降低膀胱癌进展和复发风险，导致膀胱癌预后不理想。
[0003]为了克服膀胱灌注治疗
存在的药物于膀胱内作用时间短的问题，随着材料科学的迅速发展，研究人员采用温度敏感凝胶贴附于膀胱壁上作为药物储存器用于膀胱灌注给药，由于凝胶的粘性，使其可以贴附在膀胱壁上避免随着排尿而被排出体外，使得所载的药物在膀胱内的滞留时间得到延长。然而，凝胶的高粘度会引起严重的膀胱黏膜、上皮损伤，限制了其作为膀胱灌注药物载体的临床应用。基于此，现有技术中开发了基于漂浮材料的膀胱灌注治疗给药系统，以延长在膀胱灌注治疗中的药物有效浓度时间。如中国专利CN104288095A公开了一种用于膀胱内递送药理活性物质的漂浮凝胶，漂浮凝胶载药体系由泊洛沙姆407与NH4HCO3组成，在较低温度下该体系为流动的溶液状态，而在37℃左右的体温下则迅速转变为不流动的凝胶状态，同时凝胶内的NH4HCO3在37℃时分解为二氧化碳、氨气及水，凝胶内的气体使凝胶内充满气泡，凝胶的密度降低，凝胶因此能够漂浮于膀胱内的尿液中；然而漂浮凝胶形状不规则，结构不稳定，容易漏气，因此漂浮时间短，容易沉下来并引起尿道阻塞。因此，亟需开发一种结构稳定，具有长时间漂浮性能，可延长药物在膀胱内的滞留时间，使药物能长时间维持在有效浓度范围，最终提高膀胱灌注治疗效果的载药微球。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的在于克服现有技术中的温敏型、漂浮型凝胶结构不稳定，易漏气，漂浮给药时间短，容易引起膀胱黏膜损伤、尿道阻塞等缺陷和不足，提供一种粘附性药物微球。
[0005]本专利技术的第二个目的在于提供所述粘附性药物微球的制备方法。
[0006]本专利技术的第三个目的在于提供所述粘附性药物微球在制备膀胱灌注治疗药物中的应用。
[0007]本专利技术的上述目的是通过以下技术方案给予实现的：
[0008]一种粘附性药物微球，具有多层结构，包括外层、中间层和内层；所述外层为带正电荷的亲水性高分子材料组成的粘附层，中间层和内层为水溶性蛋白或水溶性聚合物组成的交联壳层及多孔内层，多孔内部填充有气体，并用于负载药物；所述粘附性药物微球粒径小于1mm。
[0009]本专利技术的粘附性药物微球为水溶性蛋白或水溶性聚合物交联形成的微球，微球内部具有多孔结构，微球表面修饰有带正电荷的亲水性高分子材料作为粘附层。所述粘附性药物微球具有稳定结构，不会像现有温敏型凝胶会因为温度发生结构形变，药物微球内层的多孔结构中填充有气体，使得药物微球密度小于尿液的密度，具有漂浮性，由于药物微球形貌结构稳定，不容易漏气，因此可以长期漂浮；中间交联壳层能够缓释内层多孔中负载的药物；外层修饰的带正电荷的亲水性高分子材料可与带负电的内膜组织静电吸附，从而使微球趋向膀胱壁面，当膀胱内液体排空，药物微球可轻轻粘附在膀胱壁上，而一旦膀胱内液体增加，药物微球又会重新浮起来，不会引起膀胱黏膜、上皮损伤。同时适当的粒径大小保证粘附性药物微球可经尿道滴注进入膀胱内，且不会有堵塞尿道的风险。
[0010]优选地，所述带正电荷的亲水性高分子材料包括但不限于壳聚糖或其衍生物、聚(L
‑
赖氨酸)、聚(L
‑
苯丙氨酸
‑
共
‑1‑
半胱氨酸)、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、羧甲基纤维素或树枝状大分子中的一种或多种。
[0011]优选地，所述水溶性蛋白或水溶性聚合物包括但不限于牛血清白蛋白、聚乙烯醇或明胶。
[0012]理论在常温常压下，大部分的气体密度均小于水，均可以用于填充本专利技术的粘附性药物微球，优选地，所述气体包括但不限于空气、氧气、氮气、氩气或六氟化硫。
[0013]本专利技术还提供上述任一所述粘附性药物微球的制备方法，包括如下步骤：
[0014]S1.将水溶性蛋白或水溶性聚合物水溶液制备成粒径小于1mm的液滴；
[0015]S2.向步骤S1的液滴中加入交联剂，交联得到具有交联壳的多孔微球；
[0016]S3.向步骤S2的多孔微球中加入带正电荷的亲水性高分子材料，通过物理吸附，偶联或交联法在多孔微球修饰带正电荷的亲水性高分子材料，从而得到粘附性药物微球。
[0017]优选地，步骤S1制备液滴可以采用本领域常规的微液滴制备方法，包括但不限于搅拌、喷雾法或微液滴法。
[0018]优选地，步骤S1具体为将水溶性蛋白或水溶性聚合物水溶液与含表面活性剂的有机溶剂混匀，制备成粒径小于1mm的液滴；
[0019]进一步优选地，所述水溶性蛋白或水溶性聚合物水溶液浓度为1％～30％，含表面活性剂的有机溶剂浓度为4％～20％。
[0020]进一步优选地，所述表面活性剂包括但不限于司班80。
[0021]进一步优选地，所述有机溶剂包括但不限于正辛烷或甲苯。
[0022]优选地，所述的交联剂为可以与氨基反应的交联剂，包括但不限于戊二醛、对苯二甲酰氯。
[0023]优选地，还包括利用扩散原理，将步骤S3得到的粘附性药物微球于密封的容器中抽真空，然后根据需要填充除空气之外的其它气体。
[0024]本专利技术的粘附性药物微球在负载药物后可经尿道滴注进入膀胱内，微球能长期稳定漂浮于尿液中，不随排尿过程排出膀胱，同时能够控释药物，能使药物长时间维持在有效
药物浓度范围，由此通过漂浮及控释药物特性，解决临床膀胱灌注治疗中药物效率低的问题。因此本专利技术还提供上述任一所述粘附性药物微球在制备膀胱灌注治疗药物/药物制剂中的应用。
[0025]本专利技术还提供一种膀胱灌注治疗微球制剂，所述制剂包括上述任一所述粘附性药物微球，微球中负载有治疗膀胱疾病的药物。
[0026]本专利技术还提供所述膀胱灌注治疗微球制剂的制备方法，是将治疗膀胱疾病的药物溶液加入上述任一所述粘附性药物微球悬浮液中，孵育，离心，除去残留的未负载药物，洗涤，冷冻干燥，即可获得膀胱灌注治疗微球制剂。
[0027]与现有技术相比，本专利技术具有以下有益效果：
[0028]本专利技术提供了一种粘附性药物微球作为药物载体，结构稳定，不易漏气，能够长时间漂浮并滞留在膀胱内，不随排尿过程本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种粘附性药物微球，其特征在于，包括外层、中间层和内层；所述外层为带正电荷的亲水性高分子材料组成的粘附层，中间层和内层分别为水溶性蛋白或水溶性聚合物组成的交联壳层及多孔内层，多孔内部填充有气体，并用于负载药物；所述粘附性药物微球粒径小于1mm。2.根据权利要求1所述粘附性药物微球，其特征在于，所述带正电荷的亲水性高分子材料包括壳聚糖或其衍生物、聚(L
‑
赖氨酸)、聚(L
‑
苯丙氨酸
‑
共
‑1‑
半胱氨酸)、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、羧甲基纤维素或树枝状大分子中的一种或多种。3.根据权利要求1所述粘附性药物微球，其特征在于，所述水溶性蛋白或水溶性聚合物包括牛血清白蛋白、聚乙烯醇或明胶。4.根据权利要求1所述粘附性药物微球，其特征在于，所述气体包括空气、氧气、氮气、氩气或六氟化硫。5.权利要求1～4任一所述粘附性药物微球的制备方法，其特征在于，...

【专利技术属性】
技术研发人员：周建华，邓秋榕，唐恬敏，
申请(专利权)人：中山大学，
类型：发明
国别省市：