变温反应器及其加热器和控制电路制造技术

描述了一种用于在其中进行预定反应的变温反应器。该反应器包括反应池、加热器和散热器。反应池具有厚度为H

【技术实现步骤摘要】
变温反应器及其加热器和控制电路
[0001]本申请是申请号为“201980063573.X”，申请日为“2019年7月26日”，题目为“变温反应器及其加热器和控制电路”的中国专利申请的分案申请。
[0002]本专利技术涉及用于需要快速调节温度的反应的反应器。它还涉及用于该反应器的加热器和驱动和感测电路，以及操作该反应器的对应方法。
[0003]需要这种反应器的一个示例方法是通过聚合酶链反应(PCR)进行DNA扩增，其中反应器适合于快速热循环以减少完成PCR的时间。另一示例是通过合成进行DNA测序，其中可以通过调节多步骤反应的每个步骤的温度来优化碱基添加。
[0004]本专利技术的反应器还适合于通过溶液中寡核苷酸的量热检测来监测PCR的进度。该反应器还适合于数字PCR或多重PCR，以提供对连续连接的液体样品中多个位置的子样品的独立分析。
[0005]本专利技术还涉及一种用于快速调节反应体积的温度并且具有高度的温度均匀性和精确的温度控制的加热器。
[0006]本专利技术还涉及一种使用样品和在惠斯通电桥电路中配置参比加热器进行差示扫描量热法(DSC)或差示热分析(DTA)的设备。
[0007]PCR需要在大约60℃至95℃的温度之间重复进行温度循环。通常，加热和冷却是使用珀尔帖元件进行的，以在需要提高温度时将热量从散热器驱动到样品中，或者在需要降低温度时将热量从样品驱动到散热器。散热器通常用风扇冷却。
[0008]这种方法有许多缺点：所需的设备很大并且功耗很高。在热循环中改变温度的设备部分的热容量明显大于样品的热容量，从而导致增加的能量使用和减缓的热循环。穿过珀尔帖元件和用于与样品热接触并容纳样品的部件以及穿过样品本身的漫长热扩散时间会限制温度上升速率，并且增加热循环时间。这些因素导致PCR缓慢且能效低下。
[0009]通常，使用远离珀尔帖和样品的温度传感器来控制热循环仪。与珀尔帖相比，温度传感器的热响应不可避免地会滞后，这会使系统的热控制复杂化。经常使用一种调优PID算法来最大程度地提高温度斜率和最小化过冲，但是开发和实施起来可能很复杂，并且可能无法提供样品中预期的时间
‑
温度曲线。
[0010]另一缺点是，由于重复的热循环导致的机械应力，珀尔帖元件的寿命受到限制。
[0011]这些缺点适用于需要精确控制温度和快速温度变化的其他反应。
[0012]用于热循环的替代现有技术方法是在固定温度的水浴或加热器之间移动样品。图1至图33示出三个示例。在图1中，样品在水浴之间转移，而在图2中，样品在加热器块之间转移。由于具有运动部件，这些解决方案具有很高的机械复杂性和较大的空间要求。在图3中，样品穿过微流体芯片，该芯片中有一条蛇形路径穿过两个加热器块，其缺点是样品暴露于大表面积的微流体通道中。这带来了两个缺点：样品和试剂可能粘附在通道壁上，降低了灵敏度，增加了样品体积要求并增加了试剂成本，并且微流体芯片的尺寸和成本也增加了。
[0013]图3中所示的长蛇形通道的尺寸和表面积较大是因为要求通道在空间上分离开的两个不同温度区域(通常距离>1mm)之间通过。此外，样品体积小于蛇形通道的内部体积，从而增加了通道表面积与样品体积的比率。
[0014]希望以足够快的速度进行热循环，以使温度变化所需的时间不占热循环总时间的大部分。热循环的总时间是温度变化时间和反应时间的总和，PCR反应最慢的部分是延伸阶段，对于100个碱基对的典型序列长度，大约需要1秒或更长的时间。因此，我们将<1s的时间定为温度上升的时间。PCR的目标温度通常在60℃至95℃之间，因此我们需要70℃/s或更高的温度上升速率才能进行加热和冷却，以将温度变化时间减少至1s。更高的温度上升速率(200℃/s或更高)提供的速度优势有限，因为所需的总时间将由反应时间而不是温度变化所需的时间决定。
[0015]在本专利技术中，我们公开了一种用于以约100℃/s进行快速热循环的反应器，它没有机械运动系统或长蛇形通道的缺点。与蛇形通道相比，可以将样品包含在较宽的通道中，从而减小侧壁的表面积。当使用宽通道时，可能有必要引入内部支撑结构，例如肋或柱，以避免大的无支撑跨度并增加流体通道的机械强度。
[0016]另外，在本专利技术中，我们公开了一种包括蛇形通道的反应器。尽管某些蛇形通道具有上述缺点，但在替代方法中，可以将样品包含在位于可以随时间变温的单个加热器上方的较短蛇形通道中。在这种情况下，样品在扩增过程中不会在不同温度区域之间流动；取而代之的是加热器的温度随时间变化。这样可以减小蛇形通道的长度，并且通道内部体积可以等于样品体积，从而减小通道表面积与样品体积的比率。另一好处是，这种配置对于定量PCR实验更方便，在定量PCR实验中，例如可以使用荧光探针或嵌入染料在一段时间内监测单个位置上的扩增DNA的浓度。
[0017]反应器包含三个主要元件：反应池，其包含要进行温控的体积；散热器，其用于吸收热量；以及加热器，其与反应池和散热器热接触。加热器在与反应池接触的面上具有发热的发热元件，在与散热器接触的面上具有加热器支撑件。对于给定的一组目标反应温度、散热器温度和功率要求，选择加热器支撑件的热阻以提供低热循环时间。
[0018]在一方面，本专利技术提供了一种用于在其中进行预定反应的变温反应器，所述反应器包括反应池、加热器和散热器，
[0019]其中所述反应池具有厚度为H
V
且宽度为W
V
的反应体积，其中W
V
＞4H
V
，并且由多个面限定，所述反应体积的其中一个面积较大的面由厚度为H
W
的外壁界定；
[0020]其中所述加热器与所述外壁接触，
[0021]其中所述加热器包括位于更靠近所述反应体积的面上的发热的加热器元件和位于相反表面上的加热器支撑件，所述加热器支撑件与散热器接触，使得所述加热器支撑件在所述加热器元件与所述散热器之间提供热阻R
T
，
[0022]其中当填充有热扩散系数为D
V
的试剂的所述反应器在所述厚度方向上具有扩散时间t
V
时，并且其中t
V
小于反应时间常数t
R
，以及
[0023]其中所述外壁具有热扩散系数D
W
并且具有热扩散时间
[0024]优选地，所述加热器元件既用作加热器又用作温度传感器。
[0025]优选地，所述反应器还包括控制器，其中所述加热器连接至所述控制器并且由所述控制器控制，以使所述反应器的温度在较高温度T
High
和较低温度T
Low
之间变化，这两个温度均高于所述散热器的温度T
Sink
。
[0026]优选地，所述反应体积厚度H
V
小于250微米。
[0027]优选地，所述反应池包含由位于宽度为W
V
且长度为L
V...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种用于在其中进行反应的变温反应器，所述反应器包括：(a)反应池，包括：一个或多个侧壁，第一薄外壁，被布置成与所述一个或多个侧壁的第一端接触，以及盖或第二薄外壁之一，被布置成与所述一个或多个侧壁的第二端接触并且被布置成基本上平行于所述第一薄外壁，其中所述一个或多个侧壁、所述第一薄外壁、和所述盖或所述第二薄外壁包围分别具有宽度和厚度的一个或多个平坦的反应体积，其中在所述一个或多个平坦的反应体积的每个中，所述平坦的反应体积的宽度大于所述平坦的反应体积的厚度的4倍，其中在所述一个或多个平坦的反应体积的每个中，所述平坦的反应体积的厚度为大约100微米至大约250微米，以及其中所述薄外壁具有为提供小于大约1秒的薄外壁的热扩散时间所选的厚度和热扩散系数；(b)加热器，包括：加热器元件，被布置成与所述反应池的所述第一薄外壁接触并且具有足以在所述一个或多个平坦的反应体积的每个的整个面积上延伸的尺寸和面积，以及加热器支撑件，被布置成与所述加热器元件接触并且在与所述薄外壁相反的侧支撑所述加热器元件；以及(c)散热器，与所述加热器支撑件接触，使得所述加热器支撑件在所述加热器元件和所述散热器之间提供热阻。2.根据权利要求1所述的变温反应器，其中所述薄外壁包括惰性聚合物。3.根据权利要求1所述的变温反应器，其中所述惰性聚合物包括聚丙烯。4.根据权利要求1所述的变温反应器，其中所述薄外壁的热扩散时间小于平坦的反应体积的热扩散时间。5.根据权利要求4所述的变温反应器，其中所述反应池的热扩散时间等于所述平坦的反应体积的厚度的平方除以试剂的热扩散系数，以及其中所述薄外壁的热扩散时间等于所述外壁的厚度的平方除以所述外壁的热扩散系数。6.根据权利要求5所述的变温反应器，其中所述试剂的热扩散系数大约等于水的热扩散系数。7.根据权利要求1所述的变温反应器，其中：所述薄外壁具有第一热容量；所述加热器具有第二热容量；在所述一个或多个平坦的反应体积中的试剂具有第三热容量；以及所述第一热容量和所述第二热容量之和小于所述第三热容量的10倍。8.根据权利要求7所述的变温反应器，其中所述第一热容量和所述第二热容量之和小于所述第三热容量的2倍。9.根据权利要求1所述的变温反应器，其中填充的反应体积的热容量与位于所述反应体积和所述加热器元件之间的所述薄外壁的一部分的热容量之和小于所述散热器的热容
量的百分之一。10.根据权利要求1所述的变温反应器，其中：所述反应器被布置成使用具有加热器功率输出的加热器和处于散热器温度的散热器使得反应器温度在较低温度和较高温度之间重复循环，其中所述较高温度和所述较低温度高于所述散热器温度；在所述加热器元件和所述散热器之间的热阻与所述加热器功率输出的乘积大于在所述较高温度和所述散热器温度之间的差，以及在所述加热器元件和所述散热器之间布置的...

【专利技术属性】
技术研发人员：贾斯汀，
申请(专利权)人：莱克斯诊断有限公司，
类型：发明
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