可以预测黑色素瘤患者预后及免疫治疗应答率的评分系统技术方案

本发明专利技术公开了一种可以预测黑色素瘤患者预后及免疫治疗应答率的评分系统。本发明专利技术基于黑色素瘤患者的GPRs表达水平及其TME中免疫细胞的浸润水平，构建了一种GPRs

【技术实现步骤摘要】
可以预测黑色素瘤患者预后及免疫治疗应答率的评分系统


[0001]本专利技术涉及一种能够对黑色素瘤患者进行分子分型，并预测其预后及对免疫治疗的应答率的系统。

技术介绍

[0002]黑色素瘤是恶性程度最高的皮肤肿瘤，其每年的发病率和死亡率都在增加。尽管针对黑色素瘤患者可采用手术、化疗和靶向药物等治疗方式，但对不同的患者疗效不同，总体疗效较差。以免疫检查点抑制剂为代表的免疫疗法的出现极大改善了晚期黑色素瘤患者的预后，但不同的黑色素瘤患者对免疫检查点抑制剂的应答率不同，总体而言只有小部分患者能从中受益。目前传统的TMN分期、Breslow厚度等临床性状无法实现预测黑色素瘤患者免疫治疗应答率。因此，当前科学家致力于探索可以预测黑色素瘤患者预后及免疫治疗疗效的新颖的生物标志物。
[0003]G蛋白偶联受体(GPRs)是一大类的膜蛋白受体，通过结合细胞周围的化学物质并激活一系列细胞内信号通路，最终导致细胞状态的改变，其在肿瘤发生和转移中起着至关重要的作用。由于在体内分布广泛，GPRs已成为药物治疗的重要靶点，美国食品和药物管理局批准的药物中有34％使用GPRs作为靶点。GPRs还可以通过招募免疫细胞和基质细胞而影响肿瘤微环境(TME)，最终影响肿瘤患者的预后。然而，目前尚缺乏系统而成熟的研究来探讨GPRs如何影响黑色素瘤的TME及免疫治疗反应。
[0004]高通量测序技术，特别是单细胞RNA测序(scRNA
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seq)的出现，使得肿瘤研究进入精确时代。scRNA
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seq和传统转录组测序(bulk
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seq)的结合使得在组织和单细胞水平上共同探索单个基因在肿瘤发生和进展中的作用成为可能。

技术实现思路

[0005]本专利技术目的是：改进当前对黑色素瘤患者的分类方式；精准预测黑色素瘤患者预后；精准预测黑色素瘤患者对免疫检查点抑制剂的应答情况。
[0006]为了达到上述目的，本专利技术的技术方案是提供了一种可以预测黑色素瘤患者预后及免疫治疗应答率的评分系统，其特征在于，包括：
[0007]预后基因确定模块：用于基于scRNA
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seq、bulk
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seq、基因组数据和临床预后数据，通过机器学习算法及多队列的验证确定影响黑色素瘤患者关键的预后基因；
[0008]预后免疫细胞确定模块：用于基于scRNA
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seq、bulk
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seq、基因组数据和临床预后数据，通过机器学习算法及多队列的验证确定影响黑色素瘤患者关键的预后免疫细胞；
[0009]GPR评分模块：用于计算每一位患者的GPR评分，每一位患者的GPR评分为由预后基因确定模块所确定的当前患者的所有GPRs的表达水平与其Bootstrap系数的乘积的和；
[0010]TME评分模块：用于计算每一位患者的TME评分，每一位患者的TME评分为由预后免疫细胞确定模块所确定的当前患者的所有免疫细胞的浸润水平与其Bootstrap系数的乘积的和；
[0011]联合分组模块：基于训练集所获得的GPR评分的cut
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off值以及TME评分的cut
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off值，根据通过GPR评分模块获得的当前患者的GPR评分以及通过TME评分模块获得的当前患者的TME评分，将当前患者分入高GPR低TME组、低GPR高TME组或者混合组，其中：若当前患者被分入高GPR低TME组，则表示当前患者预后最差，对免疫治疗应答率最低；若当前患者被分入低GPR高TME组。则表示当前患者预后最好，且对免疫治疗应答率最高。
[0012]优选地，通过所述预后基因确定模块确定了12种GPRs为影响黑色素瘤患者关键的预后基因，包括ADGRE5、ADGRG5、FZD6、GAL、GPR143、GPR171、GPR84、GPR85、NLRP6、SSTR2、TAPT1、TSHR。
[0013]优选地，通过所述预后免疫细胞确定模块确定了5种免疫细胞作为影响黑色素瘤患者关键的预后免疫细胞，包括M1 Macrophages、activated NK cells、activated CD4 memory T cells、CD8 T cells、gamma delta T cells。
[0014]优选地，还包括GPR分组模块：基于训练集所获得的GPR评分的cut
‑
off值，根据通过GPR评分模块获得的当前患者的GPR评分，将当前患者分入高GPR评分组或低GPR评分组。
[0015]优选地，还包括TME分组模块：基于训练集所获得的TME评分的cut
‑
off值，根据通过TME评分模块获得的当前患者的TME评分，将当前患者分入高TME评分组或低TME评分组。
[0016]优选地，所述混合组包括高GPR高TME组以及低GPR低TME组。
[0017]本专利技术基于黑色素瘤患者的GPRs表达水平及其TME中免疫细胞的浸润水平，构建了一种GPRs
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TME评分系统，可以更好地对黑色素瘤患者进行分子分型，精准预测其预后及免疫治疗应答率。弥补了现有基于TMN分期、Breslow厚度等临床特征对黑色素瘤患者分类的不足，为黑色素瘤的精准治疗提供了一定的参考。
[0018]与现有技术相比，本专利技术具有如下优点：
[0019]1)本专利技术简单且性价比，仅需要对患者肿瘤组织进行常规转录组测序即可完成评分的构建；
[0020]2)本专利技术稳定可靠，经过五大黑色素瘤队列(TCGA
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SKCM、GSE65904、GSE91061、GSE145996和GSE35640)，超过1000例的黑色素瘤病人的检验；
[0021]3)本专利技术预测效能良好，构建评分后三组患者的预后及免疫治疗疗效存在显著差异。
具体实施方式
[0022]下面结合具体实施例，进一步阐述本专利技术。应理解，这些实施例仅用于说明本专利技术而不用于限制本专利技术的范围。此外应理解，在阅读了本专利技术讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本专利技术作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
[0023]GPR家族约有八百多种蛋白质组成，先前的研究已经证实了GPRs在肿瘤发生发展的及肿瘤免疫微环境中扮演关键角色。然而，GPRs在黑色素瘤的发生发展及其如何影响TME进而影响免疫治疗疗效仍然是未知的。本专利技术通过LASSO、COX以及Bootstrap等多种机器学习算法，确定了影响黑色素瘤患者预后及免疫治疗应答率的最关键的GPRs和免疫细胞，并通过每个病人的GPRs的表达水平及免疫细胞浸润水平，结合Bootstrap系数，可以得出每一位黑色素瘤病人的GPR及TME评分，并将其分为高GPR低TME组、低GPR高TME组以及混合组。根
CD4 memory T cells、CD8 T cells、gamma delta T cells这5种免疫细胞的浸润水平，按训练本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种可以预测黑色素瘤患者预后及免疫治疗应答率的评分系统，其特征在于，包括：预后基因确定模块：用于基于scRNA
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seq、bulk
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seq、基因组数据和临床预后数据，通过机器学习算法及多队列的验证确定影响黑色素瘤患者关键的预后基因；预后免疫细胞确定模块：用于基于scRNA
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seq、bulk
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seq、基因组数据和临床预后数据，通过机器学习算法及多队列的验证确定影响黑色素瘤患者关键的预后免疫细胞；GPR评分模块：用于计算每一位患者的GPR评分，每一位患者的GPR评分为由预后基因确定模块所确定的当前患者的所有GPRs的表达水平与其Bootstrap系数的乘积的和；TME评分模块：用于计算每一位患者的TME评分，每一位患者的TME评分为由预后免疫细胞确定模块所确定的当前患者的所有免疫细胞的浸润水平与其Bootstrap系数的乘积的和；联合分组模块：基于训练集所获得的GPR评分的cut
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off值以及TME评分的cut
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off值，根据通过GPR评分模块获得的当前患者的GPR评分以及通过TME评分模块获得的当前患者的TME评分，将当前患者分入高GPR低TME组、低GPR高TME组或者混合组，其中：若当前患者被分入高GPR低TME组，则表示当前患者预后最差，对免疫治疗应答率最低；若当前患者被分入低GPR高TME组。则表示当前患者预后最好，且对免疫治疗应答率最高。2.如权利要求1所述的一种可以预测黑色素...

【专利技术属性】
技术研发人员：顾建英，卫传元，沈康杰，王璐，杨杨，任明，高子煦，李建锐，
申请(专利权)人：复旦大学附属中山医院，
类型：发明
国别省市：