载三苯基膦修饰的氧化铈和全反式维甲酸的脂质体凝胶制造技术

本发明专利技术提供一种载三苯基膦修饰的氧化铈和全反式维甲酸的脂质体凝胶。全反式维甲酸可以抑制角质形成细胞的过度增殖，氧化铈纳米粒可以降低氧化应激效应，两者联用可通过不同机制抑制炎症反应而增强银屑病的治疗效果，同时利用柔性纳米脂质体凝胶实现药物向皮肤组织高效递送，为银屑病的治疗制剂开发提供新的思路。路。

【技术实现步骤摘要】
载三苯基膦修饰的氧化铈和全反式维甲酸的脂质体凝胶


[0001]本专利技术属药物的组合物，具体涉及一种共载三苯基膦修饰的氧化铈纳米粒和全反式维甲酸的柔性纳米脂质体凝胶及其制备方法与其在制备治疗银屑病的药物中的应用。

技术介绍

[0002]近年来，银屑病发病率呈逐年增高的趋势，全球银屑病患者约占世界人口的2％
‑
4％，但该疾病发病机制不明，现有治疗手段效果有限，易复发，给患者带来了极大的痛苦。银屑病常伴随着如2型糖尿病、高血压、高胆固醇血症等疾病共同发生，其并发症包括银屑病性关节炎、抑郁、失眠等，银屑病病症反复发作，进而影响患者的心理、生理、社会和经济状况。临床上只能对症治疗并不能根治该疾病，针对银屑病的治疗与康复已成为当今医学界需要解决的一大难题。
[0003]银屑病患者大多数表现为皮肤表面轻到中度的局部病变，外用药物治疗是常见的治疗手段。目前针对银屑病的治疗药物主要以抗炎和抑制表皮增生为主，常见的有维甲酸类、维生素D3衍生物、糖皮质激素、地蒽酚、钙调磷酸酶抑制剂、煤焦油等，这些药物虽具有一定疗效但副作用明显，如维甲酸类皮肤刺激性严重，糖皮质激素长期使用可使皮肤萎缩，地蒽酚可使皮肤染色，钙调磷酸酶抑制剂可能增加患者淋巴瘤和皮肤癌的风险，这都严重影响患者的生活质量。生物制剂的出现给银屑病患者带来了希望，尽管这些药物在银屑病治疗中优势明显，但由于价格高昂，同时也无法根除疾病，限制了其在临床的广泛应用。
[0004]抑制角质形成细胞异常增殖是银屑病治疗的给药策略之一。全反式维甲酸是第一代维甲酸类药物，其治疗银屑病的机制为与维甲酸受体结合后，通过对角质形成细胞分化异常的调节，改善角质形成细胞的过度增殖，促进炎症消退，降低炎症标志物如白细胞介素
‑
6的表达。然而全反式维甲酸因其水溶性极差且稳定性不佳，同时因对光敏感导致其无法日间用药，另外，高浓度的全反式维甲酸对皮肤有一定的刺激作用，皮肤用药部位会出现灼痛、红斑、脱屑或瘙痒现象。同时因银屑病致使角质层过度增生，表皮屏障作用进一步加强，全反式维甲酸在病变周围皮肤层吸收困难同样限制了其在临床的使用。因此，需要设计一种合理的药物载体来增加全反式维甲酸的稳定性及透皮效率，提高药效，减少不良反应。
[0005]另外也有研究认为银屑病的发生发展与氧化应激密切相关。皮肤产生氧化应激反应时，高活性分子如活性氧产生过多，可调节多种信号通路的转录因子的表达而介导细胞增殖，分化和炎症。二氧化铈纳米粒是一种铈的氧化物，可以通过三价铈和四价铈之间的循环变化以表现出清除活性氧的活性，而线粒体是活性氧重要来源，产生过多可引起线粒体功能障碍继而激发机体炎症反应，研究表明，线粒体损伤和氧化应激增强之间存在密切联系。三苯基膦是一种亲脂性阳离子，能够利用负线粒体膜电位靶向线粒体，采用三苯基膦对二氧化铈纳米粒进行修饰，可让二氧化铈纳米粒锚定表皮角质形成细胞线粒体而精准清除细胞内活性氧，但三苯基膦修饰的二氧化铈纳米粒作为一种无机纳米粒，同样因为角质层的屏障作用使其在病变周围皮肤层吸收困难，因此需要设计一种载体，提高其透皮效率。
[0006]银屑病作为一种皮肤疾病，主要病理特点之一是表皮角质形成细胞过度增殖和异
常分化，因此设计一种针对表皮角质形成细胞的药物递送系统也是治疗银屑病的关键之一。柔性纳米脂质体是一种新型经皮给药载体，其脂质双分子层磷脂膜中由于加入了柔软剂如乙醇、丙二醇、聚山梨酯
‑
80、胆酸盐等而具有高形变性、高柔韧性，同时对皮肤角质层有高渗透性等特点，柔性纳米脂质体可在表皮真皮内形成药物储库，使药物缓慢释放并在局部持久的发挥药效，显著地提高药物的生物利用度。但将脂质体溶液直接作用于体表容易出现滞留时间短，药物递送效果不高，生物利用度低等问题。因此在柔性纳米脂质体溶液的基础上，加入凝胶材料，形成纳米凝胶。
[0007]本专利技术通过使用全反式维甲酸抑制角质形成细胞的过度增殖，同时通过三苯基膦修饰氧化铈纳米粒实现线粒体的靶向作用，高效清除活性氧。以柔性纳米脂质体为载体可以在提高药物稳定性的同时借助其本身的高度形变性和优良渗透性提高药物的角质层透过效率，显著增加药物在真皮层的蓄积，并利用脂质体的药物储库和缓释特性，长期维持药物疗效，减小药物毒副作用。将柔性纳米脂质体分散到凝胶中形成均一稳定凝胶网状结构，可以改善柔性纳米脂质体与皮肤黏附性和涂展性，延长药物作用时间，提高药物的治疗效果，最终实现银屑病安全、精准的治疗。

技术实现思路

[0008]本专利技术的目的在于提供一种载氧化铈和维甲酸的脂质体凝胶及其制备方法与其在制备治疗银屑病的药物中的应用。
[0009]为了达到上述目的，本专利技术采用如下技术方案：
[0010]第一方面，本专利技术提供一种载三苯基膦修饰的氧化铈和全反式维甲酸的(柔性纳米)脂质体凝胶，所述载三苯基膦修饰的氧化铈和全反式维甲酸的脂质体凝胶由空白凝胶和柔性脂质体分散液混匀得到；
[0011]基于所述的空白凝胶，所述空白凝胶基本上由以下质量浓度的各组分组成：卡波姆940为0.528～0.851％、甘油为5.283％～8.509％，溶剂为水，pH为6
‑
8(优选pH为6.5)；
[0012]所述柔性脂质体分散液按如下方法制备：将大豆卵磷脂、吐温80、全反式维甲酸、三苯基膦修饰的氧化铈纳米粒均匀分散于无水乙醇中，超声混匀，避光旋转蒸发(在本专利技术的一个实施例中旋转蒸发的条件为40℃、120rpm转速)至完全形成薄膜(蒸除溶剂)，加入pH为6.5
‑
7.4的PBS缓冲液(优选pH6.8)水化，手摇辅以水浴超声使薄膜完全脱落，冰浴条件下探头超声(在本专利技术的一个实施例中所述超声的时间为5min)，得到所述柔性脂质体分散液；所述大豆卵磷脂与吐温80的质量比为1
‑
10:1(优选5：1)，所述吐温80、全反式维甲酸与所述三苯基膦修饰的氧化铈纳米粒所含铈的质量比为5
‑
40：1
‑
3：1(优选20：3：1)；
[0013]所述三苯基膦修饰的氧化铈纳米粒所含铈的质量与所述空白凝胶的质量比为0.01～0.06：100(优选0.017～0.054：100，最优选为0.017：100)。
[0014]“基本上”是指以上组分为脂质体凝胶的主体成分，还可以适当添加其它组分。所述的其它组分是人体可接受的辅料。
[0015]进一步，所述载三苯基膦修饰的氧化铈和全反式维甲酸的脂质体凝胶还可以包括质量浓度小于1％的人体可接受的辅料，如防腐剂、抗氧剂和稳定剂。在本专利技术的一个实施例中，所述抗氧剂或稳定剂为乙二胺四乙酸二钠；所述防腐剂为对羟基苯甲酸乙酯。
[0016]更进一步，所述的辅料为质量浓度为0.053％～0.085％的乙二胺四乙酸二钠和质
量浓度为0.053％～0.085％的对羟基苯甲酸乙酯。
[0017]优选地，所述空白凝胶的pH用pH调节剂调节，本领域常规的pH调节剂包括三乙醇胺、氢氧化钠、乙二胺、月本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种载三苯基膦修饰的氧化铈和全反式维甲酸的脂质体凝胶，其特征在于：所述载三苯基膦修饰的氧化铈和全反式维甲酸的脂质体凝胶由空白凝胶和柔性脂质体分散液混匀得到；基于所述的空白凝胶，所述空白凝胶基本上由以下质量浓度的各组分组成：卡波姆940为0.528～0.851％、甘油为5.283％～8.509％，溶剂为水，pH为6
‑
8；所述柔性脂质体分散液按如下方法制备：将大豆卵磷脂、吐温80、全反式维甲酸、三苯基膦修饰的氧化铈纳米粒均匀分散于无水乙醇中，超声混匀，避光旋转蒸发至完全形成薄膜，加入pH为6.5
‑
7.4的PBS缓冲液水化，手摇辅以水浴超声使薄膜完全脱落，冰浴条件下探头超声，得到所述柔性脂质体分散液；所述大豆卵磷脂与吐温80的质量比为1
‑
10:1，所述吐温80、全反式维甲酸与所述三苯基膦修饰的氧化铈纳米粒所含铈的质量比为5
‑
40：1
‑
3：1；所述三苯基膦修饰的氧化铈纳米粒所含铈的质量与所述空白凝胶的质量比为0.01～0.06：100。2.如权利要求1所述的载三苯基膦修饰的氧化铈和全反式维甲酸的脂质体凝胶，其特征在于：所述载三苯基膦修饰的氧化铈和全反式维甲酸的脂质体凝胶还包括质量浓度小于1％的人体可接受的辅料。3.如权利要求2所述的载三苯基膦修饰的氧化铈和全反式维甲酸的脂质体凝胶，其特征在于：所述的辅料为质量浓度为0.053％～0.085％的乙二胺四乙酸二钠...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐欣怡，杜永忠，
申请(专利权)人：浙江大学金华研究院，
类型：发明
国别省市：