抗粘连聚合物组合物制造技术

本发明专利技术涉及一种抗粘连聚合物组合物。根据本发明专利技术的抗粘连聚合物组合物具有优异的粘附性能，以便持续粘附到手术中生成的伤口部位上，同时还有效地表现出抗粘连功能，具有抗菌和止血性能，并且具有优异的制剂稳定性。并且具有优异的制剂稳定性。并且具有优异的制剂稳定性。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗粘连聚合物组合物


[0001]本专利技术涉及一种抗粘连聚合物组合物，更具体地，涉及一种具有优异的粘附性能、抗菌性及止血性，以便在有效地显示抗粘连功能的同时持续地附着到伤口部位的抗粘连聚合物，而且可做注射制剂，以便适合于微创手术、腹腔镜手术等，并且可以携带生长因子。

技术介绍

[0002]粘连是指在由炎症、创伤、摩擦、手术等引起的切口等引起的伤口愈合过程中，血液流出并凝固，主要粘连在周围器官或组织上，进而细胞渗透并被组织化，以产生过量的纤维组织，或者必须彼此分离的周围器官或组织彼此粘连。此外，手术部位周围的纤维蛋白水平因手术部位发生的炎症反应而增加，在这种情况下，当纤维蛋白正常溶解时，不发生粘连，但当纤维蛋白的溶解因某种原因被抑制时，相应地发生粘连。
[0003]这种粘连现象会导致严重的问题，特别是在手术后。粘连现象通常在所有类型的手术后发生，因此，手术部位周围的器官或组织在术后恢复期间可能会相互粘连，造成严重的临床后遗症。一般而言，剖腹术后粘连的发生率约为67％
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93％，在某些情况下，粘连会自发退化，但在大多数情况下，即使在伤口愈合后，粘连仍会残留，从而导致各种后遗症。在腹腔镜手术的情况下，由粘连引起的后遗症包括肠功能障碍、肠梗阻、慢性疼痛等，特别是妇科手术后的粘连已知会导致不孕(Eur.J.Surg.1997，增补577，32
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39)。抗粘连剂可防止手术后组织之间发生粘连，以消除继发性疾病的可能性，因此是一种非常重要的医疗产品，直接有助于患者的安全。
[0004]为了防止这种粘连，已经开发并使用了以下方法：1)在手术期间尽量减少伤口的方法；2)使用抗炎剂或用组织纤溶酶原激活剂激活组织以防止纤维生成的方法；以及3)使用抗粘连屏障的方法。
[0005]在这些方法中，抗粘连屏障的使用防止在组织伤口的愈合期间形成相邻组织之间的粘连。该物理抗粘连剂应防止在组织伤口愈合期间与相邻组织形成粘连，同时应在特定时间段后自然降解或通过吸收去除，并且用于抗粘连剂的材料或其降解产物应对人体无害。
[0006]作为目前商业化的抗粘连剂，聚乙二醇
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丙二醇(PEG
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PPG)、聚乙二醇(PEO)、聚乳酸(PLA)、透明质酸、羧甲基纤维素(CMC)、纤维蛋白原、氯化钙溶液、葡聚糖、二十糊精化合物、特氟隆
TM
，已使用氧化再生纤维素、聚甘油酯、泊洛沙姆(poloxamer)等。
[0007]然而，在这种抗粘连剂中，纤维素和葡聚糖是天然聚合物，但不是构成生物体的成分，因此已知当插入生物体时会引起异物反应。此外，已知由于在生物体中不存在用于该材料的降解酶，因此该材料不会发生降解，进而需进行氧化或水解该材料的操作。同时，已经使用了使用透明质酸作为主要成分的抗粘连溶液，但其抗粘连功能受到限制，因为透明质酸在体内半衰期仅为3天，因此容易降解。在合成聚合物中，聚乳酸(PLA)具有缺点，因为其降解产物是酸性的，所以它可以引起炎症反应和异物反应。
[0008]此外，用作抗粘连剂的材料包括PEG
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PPG
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PEG嵌段共聚物。合成聚合物PEG
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PPG
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PEG嵌段共聚物是由BASF生产的聚合物，并且被称为温度敏感材料，其在低温下以溶液状态存在，但在温度升高时被胶凝(美国专利No.4188373；4478822；和4474751)。PEG
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PPG
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PEG嵌段共聚物根据PEG和PPG的比例分为各种类型，称为Poloxamer 407的PEG
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PPG
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PEG嵌段共聚物具有4000g/mol的聚氧丙烯分子量和70％的聚氧乙烯(PEG)含量。此外，称为Poloxamer 188的PEG
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PPG
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PEG嵌段共聚物具有1800g/mol的聚氧丙烯分子量和80％的聚氧乙烯(PEG)含量。PEG部分和PPG部分之间的比例、其分子量和酸度以及添加剂影响凝胶化和物理性质。
[0009]此外，目前市售的抗粘连制剂在制剂上分为溶液型、薄膜型和凝胶型。
[0010]首先，溶液型抗粘连制剂的缺点在于，它们可以在表现出抗粘连功能之前流入其他部位，或者可以过早地降解，因此在许多情况下不能充分表现出抗粘着功能。
[0011]其次，膜型抗粘连制剂包括Seprafilm(透明质酸CMC)、Medishield(CMC
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PEO)、INTERCED等产品
TM
(氧化再生纤维素)和SurgiWrap(PLA)，但据报道，这些产品的问题在于，当这些产品应用于内脏时，它们不容易粘连于内脏表面，并且即使它们粘连于内脏，也不会由于器官的运动而连续地定位在伤口部位，并且它们被组织本身识别为外来物质而彼此聚集，因此对器官的抗粘连作用不足。然而，尽管存在这些缺点，这些制剂的形式能够可靠地提供作为抗粘连原理之一的抗粘连物理屏障，因此迄今为止还没有能够替代这些制剂的可靠产品。这样的膜剂型产品已经以有限的方式主要用于妇科或脊柱手术，并且其在作为当前手术趋势的微创手术、腹腔镜手术等中的应用受到极大限制。因此，为了确保抗粘连功能，需要一种抗粘连剂，该抗粘连剂具有优异的粘附性，从而能够容易地和连续地粘连到由手术引起的伤口部位，并且具有适合于在微创手术、腹腔镜手术等中使用的可注射制剂，这是当前的手术趋势。
[0012]最后，为了克服薄膜制剂和溶液型制剂的缺点，凝胶型抗粘连制剂已被开发为可注射制剂。目前，有一种使用Dextran70的产品叫做Hyskon
TM
，使用PEG
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PPG
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PEG共聚物的产品，称为Flowgel
T
M，使用称为ADCON的明胶的产品、使用称为INTERGEL的透明质酸的产品、称为GUARDIX溶胶的使用透明质酸羧甲基纤维素(CMC)的产品等。由于伤口愈合所需的时间根据伤口的程度而变化，但通常为约7天，为了期望抗粘连效果，抗粘连制剂应在约7天内帮助伤口部位的正常再生，并应在约七天内防止与伤口相邻的组织形成纤维组织，之后它们应自然降解、吸收和去除。然而，凝胶型抗粘连制剂在伤口愈合之前溶解并排出，并在伤口组织中停留不足的时间，因此不表现出足够的抗粘连效果，并且非生物衍生材料如纤维素(CMC)和葡聚糖存在体内异物反应等问题。
[0013]韩国专利第1082935号公开了一种制备用于防止组织粘连的多孔缓释膜的方法，其中公开了将聚乳酸溶解在甲醇、乙醇和丙酮等有机溶剂中，从该溶液制备多孔膜，在薄膜表面和内部形成的微孔上涂布抗生素和消炎剂。然而，polylactide是聚乳酸一种称为聚乳酸(PLA)的合成聚合物，缺点在于当在生物体中降解时会产生酸性环境，这在生物体中可能是有害的，因为其降解产物本质上是酸性的，并且生物相容性变差。此外，由其制备的膜的问题在于，当在制备过程中这些有机本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种抗粘连聚合物组合物，其包含：24
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50重量％的由以下化学式1表示的聚乙二醇
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聚丙二醇
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聚乙二醇(PEG
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PPG
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PEG)嵌段共聚物；0.03至5重量％的明胶；0.03至5重量％的壳聚糖；和0.01至1重量％的酸溶液：[化学式1]其中，在化学式1中，x和z各自独立地为75至110的整数，y为20至70的整数，并且PEG
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PPG
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PEG嵌段共聚物具有6000至20000Da的分子量。2.根据权利要求1所述的抗粘连聚合物组合物，其中，所述PEG
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PPG
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PEG嵌段共聚物是两种或多种PEG
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PPG
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PEG嵌段共聚物的混合物。3.根据权利要求2所述的抗粘连聚合物组合物，其中，当使用两种PEG
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PPG
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PEG嵌段共聚物时，在一种PEG
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PPG
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PEG嵌段共聚物中，x和z各自独立地为90至110的整数，y为40至70的整数，以及在另一种PEG
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PPG
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PEG嵌段共聚物中，x和z各自独立地为75至90的整数，y为20至40的整数。4.根据权利要求2所述的抗粘连聚合物组合物，其中，当使用两种PEG
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PPG
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PEG嵌段共聚物时，一种PEG
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PPS
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PEG嵌段共聚物的含量和另一种...

【专利技术属性】
技术研发人员：朴招僖，尹泓善，朴希濬，文宝美，金贵材，朴俊奎，
申请(专利权)人：CG生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：