改进的制备替加环素中间体的方法和由其制备替加环素的方法技术

本发明专利技术涉及一种制备替加环素中间体即式

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】改进的制备替加环素中间体的方法和由其制备替加环素的方法


[0001]本专利技术涉及一种制备替加环素中间体即式
‑
1(C)的9
‑
氨基米诺环素的方法。更具体地，本专利技术涉及制备式1(C)的9
‑
氨基米诺环素的方法和由式1(B)的9
‑
硝基米诺环素制备式1的替加环素的方法。
[0002]
技术介绍

[0003]替加环素，化学上称为(4S,4aS,5aR,12aS)
‑9‑
[2
‑
(叔丁基氨基)乙酰氨基]‑
4,7
‑
双(二甲胺基)
‑
1,4,4a,5,5a,6,11,12a
‑
八氢
‑
3,10,12,12a
‑
四羟基
‑
1,11
‑
二氧代
‑2‑
并四苯甲酰胺，由式
‑
1表示。
[0004]替加环素是用于多种细菌感染的抗生素。它是静脉内给药的甘氨酰环素。它是针对抗生素耐药菌的生长速度如金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)，鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumannii)和大肠杆菌(E.coli)而开发的。作为四环素衍生物抗生素，其结构修饰已将其治疗活性扩展到包括革兰氏阳性和革兰氏阴性生物体，包括具有多药抗性的那些。
[0005]替加环素由Pfizer以商标名Tygacil销售。已获得美国食品药品监督管理局(FDA)快速通道批准，并于2005年6月17日获得批准。
[0006]据报道，式1替加环素对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐青霉素肺炎链球菌、耐万古霉素肠球菌和携带两种主要形式：流出和核糖体保护的四环素抗性中的任一种的生物体具有活性(美国专利申请2007/0049562号)。
[0007]替加环素及其用途分别公开于美国专利5,494,903和5,529,990中。美国专利5,281,628；5,401,863；5,284,963；5,675,030，美国专利
[0008]申请2007/0049562和PCT专利申请WO 05/056538公开了替加环素或其中间体化合物的制备方法。制备替加环素的两种合成方法由《未来的药物》(Drugs of the Future)2001，26(9)，851
‑
858公开。
[0009]中间体化合物的制备还由《药物化学杂志》(J Med Chem)1994，37(1)，184
‑
188公开。
[0010]有几种方法可用于制备式1(C)的9
‑
氨基米诺环素。这些参考文献也可用于由式1(B)的9
‑
硝基米诺环素制备式(1)的替加环素。
[0011]所引用的文献中公开的方法教导了从式KSM
‑
01的米诺环素开始制备式1的替加环素的三个重要步骤，即硝化、还原和酰化。
[0012]已知方法之一包括硝化米诺环素以获得式1(B)的9
‑
硝基米诺环素，其随后被还原成式1(C)的9
‑
氨基米诺环素。最后用N
‑
叔丁基甘氨酰氯酰化9
‑
氨基米诺环素得到式1的替加环素(《未来的药物》(Drugs of the Future)2001，26(9)，851
‑
858)。
[0013]另一种方法描述了9
‑
氨基米诺环素与氯乙酰氯的反应以产生酰化的中间体，其在与叔丁胺反应时提供式1的替加环素(美国专利5,284,963号；《未来的药物》(Drugs of the Future)2001，26(9)，851
‑
858)。
[0014]Paratek Pharmaceuitcals公司的US20040214801A1公开了9
‑
取代的米诺环素化合物。所述美国专利至少部分涉及新的9
‑
取代的米诺环素化合物。这些米诺环素化合物可用于治疗多种四环素化合物反应状态，例如细菌感染和肿瘤，以及其它已知的通常用于米诺环素和四环素化合物的应用，例如阻断四环素流出和调节基因表达。
[0015]根据所述美国专利的方案
‑
1，其公开了制备新的9
‑
取代的米诺环素化合物的几种方法。在该专利中，提供了式1(C)的9
‑
氨基米诺环素的一般方法。
[0016]通常，9
‑
取代的米诺环素化合物可以如方案
‑
1中所示通过用硫酸和硝酸钠处理米诺环素(1A)来合成。所得产物为9
‑
硝基米诺环素(1B)。然后用氢气和铂催化剂处理硝基米诺环素化合物，得到9
‑
氨基米诺环素化合物(1C)。
[0017]方案
‑
1：
[0018][0019]几乎所有参考文献都使用了使用加氢反应从
‑
NO2制备式1(C)的9
‑
氨基米诺环素的方法。加氢反应使用昂贵的催化剂H2/Pt或H2/Pd。
[0020]上述反应是非常危险和繁琐的过程，从氢化催化剂中分离出的产物涉及几个阶段，需要非常小心地遵循，因为它可能导致火灾，因此在进行上述反应时存在巨大风险。
[0021]此外，加氢反应有一定的局限性，如放大仅限于几公斤的生产，因此需要定期进行多个商业批次的生产。因此，时间、人力、金钱和风险与加氢反应非常相关。
[0022]因此，必须避免这种繁琐、有风险、复杂和危险的反应，以便实现目标商业生产而不面临任何风险或复杂性。
[0023]没有现有技术参考文献公开了水和无机催化试剂连二亚硫酸钠用于制备式1(C)的9
‑
氨基米诺环素的用途。
[0024]该方法在反应过程中使用水和连二亚硫酸钠，其较不麻烦且易于以商业规模进行。
[0025]需要提供一种环境友好的方法，其是制备式1(C)的9
‑
氨基米诺环素的简单、容易操作、经济可行的方法，以及由式1(C)的9
‑
氨基米诺环素制备式1的替加环素的方法。

技术实现思路

[0026]因此，本专利技术的主要目的是克服现有技术方法在制备式1的替加环素中所面临的问题。
[0027]本专利技术的一个目的是提供一种用于制备式1(C)的9
‑
氨基米诺环素的简单、环境友好、稳健、易于操作、经济可行的方法。
[0028]本专利技术的目的是提供一种从式1(B)的9
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硝基米诺环素制备式1的替加环素的简单、环境友好、稳健、易于操作、经济可行的方法。
具体实施方式
[0029]本专利技术涉及一种制备替加环素中间体即式1(C)的9
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氨基米诺环素的方法。更具体
地，本专利技术涉及制备式1(本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种制备式1(C)的9
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氨基米诺环素的方法，包括以下步骤：(01)使用HNO3:H2SO4进行盐酸米诺环素的硝化反应得到式1(B)的9
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硝基米诺环素；(02)将式1(B)的9
‑
硝基米诺环素溶解在水中并调节pH至6.5
‑
7.5以得到中性反应混合物；(03)使上述混合物与连二亚硫酸钠(Na2S2O4)在溶剂中在15
‑
40℃的温度下反应2
‑
5小时，得到式1(C)的9
‑
氨基米诺环素。2.根据权利要求1所述的制备式1的替加环素的方法，其中，阶段
‑
01在0
‑
20℃的温度下进行。3.根据权利要求1所述的制备式1的替加环素的方法，其中，在阶段
‑
02中，使用选自氢氧化钠(NaOH)、碳酸钠(Na2CO3)、氨和碳酸氢钠(NaHCO3)的无机碱调节pH。4.一种由式1(B)的9
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硝基米诺环素制备式1的替加环素的方法，包括以下阶段：(01)使用HNO3:H2SO4进行盐酸米诺环素的硝化反应得到式1...

【专利技术属性】
技术研发人员：科尔瑞，
申请(专利权)人：苏玛尔生物技术有限责任公司，
类型：发明
国别省市：