抗ALK-1/抗VEGF双特异性抗体及其应用制造技术

一种特异性结合ALK

【技术实现步骤摘要】
抗ALK
‑
1/抗VEGF双特异性抗体及其应用


[0001]本专利技术涉及一种特异性结合ALK
‑
1和VEGF的双特异性抗体，包含所述抗体的药物组合物，及其应用。

技术介绍

[0002]ALK
‑
1是转化生长因子
‑
β
‑
1(TGF
‑
β
‑
1)的I型细胞表面受体。通常，TGF
‑
β超家族的配体发挥生物学活性，是通过结合至两类(I型和II型)丝氨酸/苏氨酸激酶形成的异型受体复合物。II型受体是具有组成活性的激酶，一旦与配体结合，就可以使I型受体磷酸化。其后，活化的I型激酶促使下游的信号分子(包括各种Smads)磷酸化，所述信号分子进入细胞核并引起转录反应。Heldin et al.Nature，1997，vol.390，pp.465
‑
471。对于ALK
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1，我们已经发现Smad1被特异磷酸化并进入细胞核直接调节Smad1应答基因Id1和EphB2的表达。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种双特异性抗体，其包含特异性结合ALK
‑
1的第一抗原结合区(ALK
‑
1结合区)和特异性结合VEGF的第二抗原结合区(VEGF结合区)，所述特异性结合ALK
‑
1的第一抗原结合区包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，所述特异性结合VEGF的第二抗原结合区包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)或特异性结合VEGF的VEGF受体片段。2.根据权利要求1所述的双特异性抗体，其中所述第一抗原结合区的重链可变区包含a)如SEQ ID NO：2所示的CDR1H，如SEQ ID NO：3所示的CDR2H和如SEQ ID NO：4所示的CDR3H；或b)由SEQ ID NO：2所示序列经添加、缺失、替换一个或更多个氨基酸得到的与SEQ ID NO：2功能相同的CDR1H，由SEQ ID NO：3所示序列经添加、缺失、替换一个或更多个氨基酸得到的与SEQ ID NO：3功能相同的CDR2H和由SEQ ID NO：4所示序列经添加、缺失、替换一个或更多个氨基酸得到的与SEQ ID NO：4功能相同的CDR3H。3.根据权利要求1或2所述的双特异性抗体，其中所述第一抗原结合区的轻链可变区包含a)如SEQ ID NO：6所示的CDR1L，如SEQ ID NO：7所示的CDR2L和如SEQ ID NO：8所示的CDR3L；或b)由SEQ ID NO：6所示序列经添加、缺失、替换一个或更多个氨基酸得到的与SEQ ID NO：6功能相同的CDR1L，由SEQ ID NO：7所示序列经添加、缺失、替换一个或更多个氨基酸得到的与SEQ ID NO：7功能相同的CDR2L和由SEQ ID NO：8所示序列经添加、缺失、替换一个或更多个氨基酸得到的与SEQ ID NO：8功能相同的CDR3L。4.根据权利要求1至3任一所述的双特异性抗体，其中所述第一抗原结合区的重链可变区包含如SEQ ID NO：2所示的CDR1H，如SEQ ID NO：3所示的CDR2H和如SEQ ID NO：4所示的CDR3H。5.根据权利要求1至4任一所述的双特异性抗体，其中所述第一抗原结合区的轻链可变区包含选自以下的CDR组合：a)如SEQ ID NO：6所示的CDR1L，如SEQ ID NO：7所示的CDR2L和如SEQ ID NO：8所示的CDR3L；和b)如SEQ ID NO：6所示的CDR1L，如SEQ ID NO：7所示的CDR2L和如SEQ ID NO：16所示的CDR3L。6.根据权利要求1至5任一所述的双特异性抗体，其中所述第一抗原结合区的重链可变区和轻链可变区包含选自以下的CDR组合：a)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：2所示的CDR1H，如SEQ ID NO：3所示的CDR2H和如SEQ ID NO：4所示的CDR3H，和所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：6所示的CDR1L，如SEQ ID NO：7所示的CDR2L和如SEQ ID NO：8所示的CDR3L；和b)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：2所示的CDR1H，如SEQ ID NO：3所示的CDR2H和如SEQ ID NO：4所示的CDR3H，和所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：6所示的CDR1L，如SEQ ID NO：7所示的CDR2L和如SEQ ID NO：16所示的CDR3L。7.根据权利要求1至6任一所述的双特异性抗体，其中所述第一抗原结合区的重链可变
区包含如SEQ ID NO：1所示的序列。8.根据权利要求1至7任一所述的双特异性抗体，其中所述第一抗原结合区的轻链可变区包含选自SEQ ID NO：5或SEQ ID NO：15所示的序列。9.根据权利要求1至8任一所述的双特异性抗体，其中所述第一抗原结合区的重链可变区和轻链可变区包含选自以下的组合：a)如SEQ ID NO：1所示的重链可变区序列和如SEQ ID NO：5所示的轻链可变区序列；和b)如SEQ ID NO：1所示的重链可变区序列和如SEQ ID NO：15所示的轻链可变区序列。10.根据权利要求1至9任一所述的双特异性抗体，其中所述双特异性抗体包含IgG的重链恒定区，优选地，包含IgG1或IgG2的重链恒定区，更优选地，包含IgG1的重链恒定区，最优选地，包含如SEQ ID NO：9所示的重链恒定区。11.根据权利要求1至10任一所述的双特异性抗体，其中所述特异性结合VEGF的第二抗原结合区包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含如SEQ ID NO：19所示的CDR1H，如SEQ ID NO：20所示的CDR2H和如SEQ ID NO：21所示的CDR3H；和所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：23所示的CDR1L，如SEQ ID NO：24所示的CDR2L和如SEQ ID NO：25所示的CDR3L。12.根据权利要求11所述的双特异性抗体，其中所述重链可变区包含如SEQ ID NO：18所示的序列，所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：22所示的序列。13.根据权利要求1至10任一所述的双特异性抗体，其中所述特异性结合VEGF的第二抗原结合区包含特异性结合VEGF的VEGF受体片段，所述VEGF受体片段包含VEGF受体
‑
1的胞外段结构域2和VEGF受体
‑
2的胞外段结构域3，优选地，所述VEGF受体片段包含如SEQ ID NO：17所示序列或由SEQ ID NO：17所示序列经添加、缺失、替换一个或更多个氨基酸得到的与SEQ ID NO：17功能相同的序列，更优选地，所述VEGF受体片段包含如SEQ ID NO：17所示序列。14.根据权利要求1至13任一所述的双特异性抗体，其中所述第一抗原结合区或所述第二抗原结合区是sc...

【专利技术属性】
技术研发人员：童友之，
申请(专利权)人：开拓药业广东有限公司，
类型：发明
国别省市：