一种合成氨基糖苷类抗生素阿贝卡星的方法技术

一种合成氨基糖苷类抗生素阿贝卡星的方法，属于阿贝卡星制备领域。制备工艺流程如下：本发明专利技术产率高。产率高。

【技术实现步骤摘要】
一种合成氨基糖苷类抗生素阿贝卡星的方法

：
[0001]本专利技术设计一种有机合成方法，具体地说，是涉及一种氨基糖苷类抗生素阿贝卡星新的合成方法。

技术介绍
：
[0002]阿贝卡星于1973年被发现，并在2005年被世界卫生组织列为21世纪极为重要的抗生素。英文名：Arbekacin，化学名称：(S)
‑
O
‑3‑
氨基
‑3‑
脱氧
‑
Α
‑
D
‑
葡糖吡喃糖基
‑
(1
→
6)
‑
O
‑
[2,6
‑
二氨基
‑
2,3,4,6
‑
四脱氧
‑
Α
‑
D
‑
叠
‑
六吡喃糖基
‑
(1
→
4)
‑
]‑
N
‑
(L
‑
氨基
‑2‑
羟基
‑
L
‑
氧代丁基)
‑2‑
脱氧
‑
D
‑
链霉胺。其属于氨基糖苷类抗生素，主要作用于细菌体内的核糖体，抑制蛋白的合成。对革兰阴性菌如大肠杆菌和铜绿假细胞单菌，部分的革兰阳性菌都有着非常好的抑制作用。即使存在耳毒性、肾毒性和细菌耐药性，但这些问题仍然没有限制阿贝卡星在临床上的应用。
[0003]目前的有机合成以卡那霉素B为原料。卡那霉素B为发酵生产卡那霉素A的副产物，大约占发酵产物的5％左右，卡那霉素B的毒性较大，不适用于人体抗菌的长期治疗，目前只用于兽药。另外还有一些企业将其作为生产卡那霉素A的母液排入至废水处理系统中，造成了水污染等问题。因此卡那霉素B一直没有得到有效的利用，而国外以卡那霉素B为原料，进行化学修饰得到半合成氨基糖苷类抗生素地贝卡星和阿贝卡星，既解决了环境污染问题，又带来了经济效益。地贝卡星和阿贝卡星的合成工艺主要由日本明治制药和韩国理研制药两家公司掌握。由于其合成路线较长，工艺技术复杂，工艺参数要求高等困难，国内一直没有实现上市和工业化生产。
[0004]目前，在国内外现有的阿贝卡星合成方法常将合成路线分为两部分，一部分为卡那霉素B合成中间体地贝卡星，另一部分为中间体地贝卡星合成阿贝卡星。现有技术中合成中间体地贝卡星和阿贝卡星有以下几种方法:
[0005]美国专利US4156078(公开日：1979年5月22日)和US4169939(公开日：1979年10月2日)公开了一种中间体地贝卡星的合成方法。
[0006]其合成路线为：
[0007][0008][0009]其中，R1代表低级烷基磺酰基、芳基磺酰基和芳烷基磺酰基的氨基保护基，R2代表低级烷基磺酰基、芳基磺酰基和芳烷基磺酰基的羟基保护基。
[0010]以上这项美国专利公开的合成方法存在以下问题：
[0011]反应第一步和第三步中均采用磺酰基保护会对选择性造成影响，导致产率降低。低级烷基磺酰基试剂通常为甲基磺酰氯，其本身具有剧毒，会对实验人员的健康造成危害，并且会污染环境。
[0012]反应中双键氢化还原采用的催化剂为氧化铂，价格昂贵，会使生产成本上升。另外脱除磺酰基保护时采用的方法是液氨/金属钠的碱金属还原法，该方法的反应温度为
‑
65℃，反应条件苛刻，并且需要大量的金属钠，在放量生产中存在一定的安全隐患。
[0013]总体上该合成路线的步骤冗长，总收率仅有10％，经济效益不够高，并且放量生产也有一定阻碍。
[0014]英国专利GB1537905(公开日：1979年1月10日)和美国专利US4357465(公开日：1982年11月2日)公开了一种中间体地贝卡星的合成方法。
[0015]其合成路线为：
[0016][0017]方法一：
[0018][0019]方法二：
[0020][0021]其中，R1代表H原子、烷基或芳基，R2代表苯甲酰基或乙酰基，R3代表甲磺酰基、甲苯磺酰基或苄基磺酰基，Z代表亚烷基、亚芳基、亚环己基或四氢吡喃基。
[0022]该专利虽然克服了美国专利US4156078和US4169939中磺酰基保护选择性低的缺点，同时也避免了液氨/金属钠的使用，但是仍然存在以下不足：
[0023]在第一步反应中对氨基进行保护时，采用氯甲酸乙酯本身具有较强的毒性，对实验人员会产生身体危害，并且会对环境产生严重污染。同时后续反应中采用甲磺酰氯也会产生同样的问题。此条路线中，需要用不同的保护试剂实现对邻羟基的分别保护，难度较大，容易造成选择性低，最终导致收率降低。同时，反应中容易生成副产物，副产物转化生成目标产物需要经过多步骤反应；并且反应中所用到的黄药催化剂通常价格昂贵，二者均会使整体反应成本升高。
[0024]若采用方法二合成地贝卡星，总体上该合成路线的步骤过长，总收率低于10％，若采用方法一合成地贝卡星，总收率相比于方法二提升至15％，在放量生产上存在着较大弊端。
[0025]中国专利CN101575354A(公开日：2009年11月11日)公开了一种中间体地贝卡星的合成方法。
[0026]其合成路线如下：
[0027][0028]其中，Bs代表苄基磺酰基。
[0029]该专利公开的合成方法中虽然克服了美国专利US4156078中磺酰化试剂在保护氨基对羟基的影响和美国专利US4357465中实现选择性酰化较难的问题，产率也提升到了25％，但是在脱除保护基时仍然没有避免液氨/金属钠的使用。并且反应中用苄基磺酰氯保护氨基和羟基时，选择性也没有达到令人满意的效果。同时还原氢化采用氧化铂作为催化剂会造成成本上升。
[0030]美国专利US4297485(公开日：1981年10月27日)公开了一种阿贝卡星的合成方法。
[0031]其合成路线如下：
[0032][0033]其中R代表甲酸苄酯，R1代表三氟乙酰基，Cbz
‑
L
‑
HABA代表4
‑
苄氧羰基氨基
‑2‑
羟基丁酸。
[0034]以上这项美国专利公开的合成方法存在以下问题：
[0035]在第一步反应中所采用的溶剂为二甲基亚砜，该溶剂会造成后处理困难。另外在反应中分别采用了两种不同的氨基保护基，导致反应步骤增加，容易产生多种杂质，影响后续的分离提纯工作效率，另外一个弊端是造成产率降低。
[0036]中国专利CN101575354A(公开日：2009年11月11日)公开了一种阿贝卡星的合成方法。
[0037]其合成路线如下所示：
[0038][0039]其中Boc代表叔丁氧羰基。
[0040]该专利中克服了美国专利US4297485合成路线中采用锌离子络合而产生的问题，但是该专利路线中保护氨基时本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种阿贝卡星的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)1,3,2',6',3
”‑
五
‑
氮
‑
叔丁氧羰基
‑
卡那霉素B即产物1的合成将卡那霉素B溶解于水中，二叔丁基二碳酸酯溶解于异丙醇中倒入体系内，加入碳酸钠，在10～50℃下反应10～20小时，水洗后抽滤，得到五
‑
氮
‑
叔丁氧羰基
‑
卡那霉素B即产物1。(2)1,3,2',6',3
”‑
五
‑
氮
‑
叔丁氧羰基
‑
4”,6
”‑
氧
‑
环亚己基
‑
卡那霉素B即产物2的合成将步骤(1)所得产物1溶于N,N
‑
二甲基甲酰胺中，加入无水对甲苯磺酸和环己酮二甲基缩醛，在10～50℃下反应10～20小时，加入水中析晶，抽滤，得到五
‑
氮
‑
叔丁氧羰基
‑
4”,6
”‑
氧
‑
环亚己基
‑
卡那霉素B即产物2。(3)1,3,2',6',3
”‑
五
‑
氮
‑
叔丁氧羰基
‑
3',4',2
”‑
三
‑
氧
‑
对硝基苯磺酰基
‑
4”,6
”‑
氧
‑
环亚己基
‑
卡那霉素B即产物3的合成将步骤(2)所得产物2溶于吡啶中，加入4
‑
二甲氨基吡啶，将对硝基苯磺酰氯溶解于二氯甲烷中滴加到体系内，10～50℃下反应2
‑
10小时，加入二氯甲烷萃取，得到五
‑
氮
‑
叔丁氧羰基
‑
3',4',2
”‑
三
‑
氧
‑
对硝基苯磺酰基
‑
4”,6
”‑
氧
‑
环亚己基
‑
卡那霉素B即产物3。(4)1,3,2',6',3
”‑
五
‑
氮
‑
叔丁氧羰基
‑
3',4'
‑
双脱氢
‑
3',4'
‑
双脱氧
‑2”‑
氧
‑
对硝基苯磺酰基
‑
4”,6
”‑
氧
‑
环亚己基
‑
卡那霉素B即产物4的合成将步骤(3)所得产物3溶于N,N
‑
二甲基甲酰胺中，加入锌粉和碘化钠，在90～150℃下反应0.5～3小时，加入二氯甲烷萃取，得到1,3,2',6',3
”‑
五
‑
氮
‑
叔丁氧羰基
‑
3',4'
‑
双脱氢
‑
3',4'
‑
双脱氧
‑2”‑
氧
‑
对硝基苯磺酰基
‑
4”,6
”‑
氧
‑
环亚己基
‑
卡那霉素B即产物4。(5)3',4'
‑
双脱氢
‑
3',4'
‑
双脱氧
‑2”‑
氧
‑
对硝基苯磺酰基
‑
卡那霉素B即产物5的合成将步骤(4)所得产物4溶于甲醇和盐酸的混合溶液中，在10～50℃下反应1～7小时，得到3',4'
‑
双脱氢
‑
3',4'
‑
双脱氧
‑2”‑
氧
‑
对硝基苯磺酰基
‑
卡那霉素B即产物5。(6)3',4'
‑
双脱氢
‑
3',4'
‑
双脱氧
‑
卡那霉素B即产物6的合成将步骤(5)所得产物5溶于水和甲醇混合溶液中，加入金属镁，10～50℃下超声搅拌反应0.5～3小时，得到3',4'
‑
双脱氢
‑
3',4'
‑
双脱氧
‑
卡那霉素B即产物6。(7)1,3,2',6',3
”‑
五
‑
氮
‑
三甲基硅基
‑
2”,4”,6
”‑
三
‑
氧
‑
三甲基硅基
‑
3',4'
‑
双脱氢
‑
3',4'
‑
双脱氧
‑
卡那霉素B即产物7的合成将步骤(6)所得产物6溶于乙腈中，加入六甲基二硅胺烷和三甲基氯硅烷，回流反应12～20小时，得到1,3,2',6',3
”‑
五
‑
氮
‑
三甲基硅基
‑
2”,4”,6
”‑
三
‑
氧
‑
三甲基硅基
‑
3',4'
‑
双脱氢
‑
3',4'
‑
双脱氧
‑
卡那霉素B即产物7。(8)1
‑
氮
‑
(L
‑
γ
‑
苄氧羰基氨基
‑
α
‑
羟基丁酰基)
‑
3',4'
‑
双脱氢
‑
3',4'
‑
双脱氧
‑
卡那霉素B即产物9的合成
①
将L
‑
γ
‑
氨基
‑
α
‑
羟基丁酸和碳酸钠依次加入水和丙酮的混合溶液中，在
‑
10～0℃下加入氯甲酸苄酯反应10～24小时，加入乙醚萃取，得到L
‑
γ
‑
苄氧羰基氨基
‑
α
‑
羟基丁酸即中间产物10。
②
将
①
中合成的中间产物10、N
‑
羟基琥珀酰亚胺和1
‑
(3
‑
二甲胺丙基)
‑3‑
乙基碳二亚胺盐酸盐依次加入至丙酮中，在10～50℃下反应1～4小时，得到含2,5
‑
二氧
‑1‑
吡咯烷基(2S)
‑
α
‑
羟基
‑
γ
‑
[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]丁酸酯即中间产物11的悬浊液。
③
将步骤(7)所得产物7溶于丙酮中，加入水搅拌0.5～2小时，随后加入
②
中所得的含
中间产物11的悬浊液，在0～30℃下反应0.5～4小时，得到产物8的化合物，随后加入3～9M的盐酸继续反应0.5...

【专利技术属性】
技术研发人员：李剑，乔仁忠，张红森，刘凯，李超，
申请(专利权)人：北京化工大学，
类型：发明
国别省市：